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Por que a penicilina afeta apenas as paredes das células bacterianas


Fiquei bastante fascinado com o recurso A ciência deve puxar o gatilho dos medicamentos antivirais - que podem detonar o resfriado comum? na revista Wired deste mês.

Eles explicam que a penicilina é eficaz em matar bactérias porque interfere no crescimento das paredes celulares bacterianas.

Como a penicilina faz isso exatamente? E por que não dissolve também as células humanas?


As bactérias têm uma estrutura semelhante a uma malha em torno de sua membrana plasmática, chamada de parede celular. A parede celular é composta por polímeros de peptidoglicano que formam uma estrutura cristalina rígida que ajuda a proteger a pressão osmótica do citoplasma bacteriano.

A penicilina e outros β-lactâmicos atuam inibindo a etapa final da síntese de peptidoglicano, que evita a transpeptidação (reticulação) das moléculas de peptidoglicano. Isso leva à morte da bactéria por pressão osmótica devido à perda da parede celular.

Esta droga não afeta as células humanas porque elas não possuem uma parede celular ao redor de sua membrana plasmática.


Mecanismos de ação e resistência dos antibióticos: um guia para médicos

As infecções são a principal causa de morte em todo o mundo em desenvolvimento. Isso se deve principalmente ao surgimento de novos agentes infecciosos e, mais especificamente, ao aparecimento de resistência antimicrobiana. Com o tempo, as bactérias se tornaram mais inteligentes e, com isso, o uso maciço e imprudente de antibióticos na prática clínica resultou na resistência das bactérias aos agentes antimicrobianos. A resistência antimicrobiana é reconhecida como um dos principais problemas no tratamento de infecções microbianas. Os mecanismos de resistência bioquímica usados ​​pelas bactérias incluem o seguinte: inativação de antibióticos, modificação do alvo, permeabilidade alterada e & # x0201cbypass & # x0201d da via metabólica. A determinação da resistência bacteriana aos antibióticos de todas as classes (fenótipos) e mutações que são responsáveis ​​pela resistência bacteriana aos antibióticos (análise genética) são úteis. Uma melhor compreensão dos mecanismos de resistência aos antibióticos ajudará os médicos no que diz respeito ao uso de antibióticos em diferentes situações. Esta revisão discute o mecanismo de ação e desenvolvimento de resistência em antimicrobianos comumente usados.


Antibióticos de espectro estreito e amplo

Os antibióticos podem ter um espectro de atividade estreito ou amplo. Os antibióticos de espectro estreito são mais específicos e ativos apenas contra certos grupos ou cepas de bactérias. Em vez disso, os antibióticos de amplo espectro inibem uma gama mais ampla de bactérias. Os antibióticos de espectro estreito devem ser preferidos, uma vez que o efeito em outras bactérias não causadoras de doenças é mais limitado. Infelizmente, antibióticos de amplo espectro são usados ​​com frequência, pois pode ser difícil para os médicos diagnosticar a bactéria correta a tempo ou quando não há conhecimento sobre como tratar uma infecção corretamente. Para obter mais informações, consulte Como acabamos aqui - Uso e uso impróprio & # 8211 Na medicina humana.

Consulte também esses recursos selecionados para obter mais detalhes sobre os diferentes antibióticos e seus mecanismos de ação.


Paredes celulares gram positivas

As paredes celulares das bactérias gram positivas são compostas predominantemente por peptidoglicano. Na verdade, o peptidoglicano pode representar até 90% da parede celular, com a formação de camada após camada ao redor da membrana celular. Os tetrapeptídeos NAM são tipicamente reticulados com uma ponte interligada de peptídeos e a reticulação completa é comum. Tudo isso se combina para criar uma parede celular incrivelmente forte.

O componente adicional em uma parede celular gram positiva é ácido teicóico, um glicopolímero, que está incorporado nas camadas de peptidoglicano. Acredita-se que o ácido teicóico desempenhe vários papéis importantes para a célula, como a geração da carga negativa líquida da célula, que é essencial para o desenvolvimento de uma força motriz de prótons. O ácido teicóico contribui para a rigidez geral da parede celular, o que é importante para a manutenção da forma celular, particularmente em organismos em forma de bastonete. Também há evidências de que os ácidos teicóicos participam da divisão celular, interagindo com o maquinário de biossíntese do peptidoglicano. Por último, os ácidos teicóicos parecem desempenhar um papel na resistência a condições adversas, como altas temperaturas e altas concentrações de sal, bem como aos antibióticos beta-lactâmicos. Os ácidos teicóicos podem ser covalentemente ligados ao peptidoglicano (ácidos teicóicos de parede ou WTA) ou conectado à membrana celular por meio de uma âncora lipídica, caso em que é referido como ácido lipoteicóico.

Como o peptidoglicano é relativamente poroso, a maioria das substâncias pode passar pela parede celular gram positiva com pouca dificuldade. Mas alguns nutrientes são muito grandes, exigindo que a célula dependa do uso de exoenzimas. Essas enzimas extracelulares são feitas dentro do citoplasma da célula e, em seguida, secretadas além da membrana celular, através da parede celular, onde funcionam fora da célula para quebrar grandes macromoléculas em componentes menores.


Efeitos colaterais da penicilina

Embora a penicilina tenha salvado muitas vidas, nem sempre é útil para todos. Por exemplo, algumas pessoas têm alergia à penicilina que pode causar erupções na pele, urticária, coceira, inchaço da pele, anafilaxia (uma reação alérgica com risco de vida) e outros sintomas.

Além das alergias, a penicilina está se tornando menos eficaz com o tempo, à medida que as bactérias se tornaram resistentes aos antibióticos projetados para matá-las. A cada ano, pelo menos 2 milhões de pessoas nos Estados Unidos desenvolvem uma infecção bacteriana resistente a antibióticos e pelo menos 23.000 pessoas morrem como resultado, de acordo com os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC).

O uso excessivo e incorreto de antibióticos contribui para o desenvolvimento de resistência aos antibióticos, de acordo com a Clínica Mayo. Cada vez que uma pessoa toma antibióticos, a maioria das bactérias é morta, mas algumas cepas de bactérias resistentes aos medicamentos são deixadas para crescer e se multiplicar. Isso significa que o uso regular de antibióticos pode aumentar o número de bactérias resistentes aos medicamentos no corpo.

Por esse motivo, os antibióticos devem ser usados ​​apenas para tratar infecções bacterianas e não devem ser prescritos para infecções virais, como resfriados, gripes, dor de garganta, bronquite e muitos tipos de infecções nos seios da face e no ouvido, de acordo com o CDC.

No entanto, muitas dores de garganta e infecções respiratórias superiores causadas por vírus são frequentemente tratadas com antibióticos porque é uma solução rápida percebida, disse o Dr. Saul R. Hymes, diretor médico do Pediatric Antimicrobial Stewardship do Stony Brook Children's Hospital, em Nova York.

"No geral, há um grande problema com a prescrição inadequada de antibióticos nos Estados Unidos", disse Hymes ao Live Science. Um estudo de 2016 relatou que entre 30% e 50% de todas as prescrições de antibióticos para condições comuns, como infecções de ouvido, dor de garganta e outras infecções do tipo respiratório superior, podem ter sido inadequadas e desnecessárias.

Recursos adicionais:

  • Confira este infográfico que descreve como é feita a penicilina, da National Library of Medicine.
  • Saiba mais sobre resistência antimicrobiana do CDC.
  • Leia mais sobre os sintomas e as causas de uma alergia à penicilina na Mayo Clinic.

Este artigo é apenas para fins informativos e não se destina a oferecer aconselhamento médico. Este artigo foi atualizado em 30 de maio de 2019 pela colaboradora do Live Science Cari Nierenberg.


Bactérias gram-positivas, gram-negativas e ácido-resistentes

A maioria das bactérias pode ser colocada em um de três grupos com base em sua cor após a realização de procedimentos de coloração específicos: Gram-positiva, Gram-negativa ou ácido-resistente.

  • Bactérias Gram-positivas: Estes retêm o corante violeta de cristal inicial durante o procedimento de coloração de Gram e aparecem roxos quando observados ao microscópio. Bactérias Gram-positivas comuns de importância médica incluem Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, e Clostridium espécies.

(esquerda) Coloração de Gram de Staphylococcus aureus que são cocos Gram-positivos (roxos) em agrupamentos. (direita) Coloração de Gram de Escherichia coli que são Bacilos Gram-negativos (rosa).

  • Bactérias Gram-negativas: Estes descoloram durante o procedimento de coloração de Gram, absorvem a safranina contracolorada e aparecem rosa quando observados ao microscópio. Bactérias Gram-negativas comuns de importância médica incluem Salmonella espécies, Shigella espécies, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus espécie, e Pseudomonas aeruginosa. Veja também a coloração de Gram de uma mistura de bactérias gram-positivas e gram-negativas.

Uma coloração de Gram de uma mistura de bactérias gram-positivas e gram-negativas. Observe os bacilos Gram-negativos (rosa) e os cocos Gram-positivos (roxos).

  • Bactérias ácido-resistentes: Estes resistem à descoloração com uma mistura de ácido-álcool durante o procedimento de coloração ácido-resistente, retêm a carbolfuchsina do corante inicial e aparecem vermelhos quando observados ao microscópio. Bactérias álcool-ácido resistentes comuns de importância médica incluem Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, e Mycobacterium avium-intracellulare complexo.

Coloração ácido-resistente de Mycobacterium tuberculosis na expectoração. Observe os bacilos ácido-resistentes avermelhados entre a flora normal azul e os glóbulos brancos no escarro que não são ácido-resistentes.

Essas reações de coloração são devidas a diferenças fundamentais em sua parede celular, como será discutido no Laboratório 6 e no Laboratório 16. Vamos agora examinar cada um desses três tipos de parede celular bacteriana.


Por que os antibióticos só matam bactérias?

Com meus baixos níveis de ciência, acredito que haja algumas semelhanças entre bactérias, vírus e humanos. Sempre me perguntei por que os antibióticos não apenas me fazem desmaiar e morrer quando os tomo.

A razão pela qual os antibióticos funcionam é que as bactérias estão relacionadas e, portanto, usam maquinaria celular semelhante para se dividir e funcionar. A penicilina e antibióticos semelhantes inibem a capacidade das bactérias de construir paredes celulares, o que interrompe a reprodução e o reparo celular e, portanto, força o declínio das populações de bactérias. Outros antibióticos têm como alvo outras partes da maquinaria celular bacteriana, como a síntese de proteínas ou outras enzimas bacterianas críticas.

Esses antibióticos às vezes podem ser eficazes contra classes muito grandes de bactérias, devido à semelhança da maquinaria celular devido a uma herança compartilhada.

Ajuda o fato de que as células humanas são muito diferentes das células bacterianas e, portanto, os antibióticos não eliminam nossas próprias células, devido à extrema distância na abrangente árvore da vida na Terra entre as bactérias e os humanos.

Além disso, devo acrescentar que uma das razões pelas quais os antibióticos podem ser tão eficazes é porque eles não precisam ser muito complexos quimicamente. Eles geralmente operam obstruindo o funcionamento do maquinário celular, de modo que tudo o que precisam fazer é ficar presos no lugar certo. Uma boa analogia seria, se você quiser parar uma fábrica de tanques inimiga, você pode imaginar colocar um grande número de rolamentos de esferas defeituosos no suprimento que a fábrica usa, fazendo com que o maquinário do tanque pare de funcionar no campo.

Agora, vírus. Os vírus operam de maneira muito diferente das bactérias porque os vírus não são capazes de se reproduzir por conta própria. As bactérias invadem um organismo hospedeiro porque procuram comida, água e condições estáveis ​​para a reprodução. Os vírus invadem um sistema host porque precisam, porque a única maneira de fazer mais cópias do vírus é sequestrando a máquina de outra célula.

E é aqui que entra o problema. Muito pouco do que constitui um vírus por si só é qualquer tipo de mecanismo, a maior parte é apenas informação genética (DNA ou RNA) e sequestra a célula hospedeira para ser capaz de fazer cópias adicionais. O que significa que, para atingir esse tipo de maquinário, você deve ter como alvo cada célula do seu corpo.

Além disso, mesmo se você visar, digamos, o mecanismo que o vírus usa para infectar células que ainda o deixa em potencial desvantagem porque é improvável que seja 100% eficaz e ainda deixa a pior parte do processo (onde o vírus faz centenas ou mais cópias de si mesmo após infectar uma única célula) da equação. Além disso, os vírus tendem a ser mais diversificados do que as bactérias, então o que funciona em um pode não funcionar em outros, limitando sua utilidade. No entanto, os antivirais existem, mas atualmente são significativamente mais caros do que os antibióticos.


O futuro

A resistência bacteriana à penicilina vem em muitas formas. Uma mutação no DNA bacteriano pode limitar a permeabilidade da parede celular, fazer com que o hospedeiro produza proteínas que produzem enzimas para inativar o agente antibacteriano (penicilinases) e alterar as enzimas de reticulação de modo que a penicilina não possa mais se ligar a elas. Essas mutações podem ser mutações graduais nos genes bacterianos ou podem ser adquiridas de genes inteiros de outra bactéria.

A resistência aos antibióticos é um problema sério na terapia medicamentosa. Um relatório do New England Journal of Medicine (NEJM) explicou como os pesquisadores identificaram bactérias em pacientes que são resistentes a todas as formas disponíveis de tratamento com antibióticos. Um exemplo de bactéria que demonstrou resistência considerável ao tratamento com antibióticos inclui Streptococcus pneumoniae. Outro relatório do NEJM identificou 6,6 por cento das cepas de pneumococo como sendo completamente resistentes. Claramente, os pesquisadores devem enfrentar esse desafio produzindo agentes antibacterianos que irão superar as defesas dentro dessas cepas resistentes. Mas, à medida que mais antibióticos passaram a existir, mais cepas de bactérias também surgiram.

Algumas soluções possíveis para este problema são: 1) Educar os outros para não tomarem antibióticos apenas se eles tiverem sobras de sua última prescrição e acharem que podem estar pegando alguma coisa (há pessoas que fazem isso!) 2) Para educar outros, que deveriam usar a prescrição completa em primeiro lugar para matar essas bactérias e matá-las completamente (se já não forem resistentes, podem desenvolver resistência se você simplesmente as ferir).


Resistência aos antibióticos: como os antibióticos matam as bactérias?

Esta é uma série de várias partes sobre resistência a antibióticos em bactérias.

Confira os bits anteriores:

Eventualmente, chegaremos às maneiras pelas quais as bactérias desenvolvem resistência aos antibióticos, mas antes de chegarmos lá, vamos gastar um pouco mais de tempo com os próprios antibióticos.

O que aprendemos até agora?

1. Os antibióticos são produtos naturais, feitos por bactérias e alguns fungos.
Também aprendemos sobre a diferença entre antibióticos e drogas sintéticas. Nem sempre há uma distinção clara, já que grupos químicos podem ser adicionados aos antibióticos, tornando-os parcialmente sintéticos e parcialmente naturais.

2. Os antibióticos são um grupo quimicamente diverso de compostos.
Os antibióticos não são DNA. Nem são proteínas, embora alguns antibióticos contenham aminoácidos, que são os blocos de construção das proteínas. De certa forma, os antibióticos são uma espécie de moléculas de luxo, já que não são essenciais para a vida. As bactérias nem mesmo os produzem até que a população atinja uma certa densidade e fase de crescimento.

Embora possamos descrever todos os antibióticos com uma única palavra, não existe uma descrição única que faça justiça a esses compostos fascinantes.

Podemos agrupar os antibióticos em classes, seja por semelhança química - todos os antibióticos peptídicos contêm aminoácidos mantidos juntos por ligações peptídicas, todos os Ã-lactâmicos têm um anel à lactâmico - pela gama de organismos que podem matar - antibióticos de amplo espectro matam uma grande variedade de bactérias, onde os antibióticos de espectro estreito têm alvos mais específicos ou pela via metabólica que visam.

Talvez a maneira mais fácil de categorizar os antibióticos seja pelos organismos que os produzem. Mesmo lá, os antibióticos desafiam agrupamentos fáceis. A maioria é formada por habitantes da sujeira, mas tanto fungos quanto bactérias entram em ação.

Mas o que os antibióticos fazem? Como eles cumprem seu papel como agentes de guerra?

Eles matam bactérias - mas como? Em uma população bacteriana, todos os membros são mortos?

Infelizmente, não, muitos antibióticos funcionam impedindo o crescimento bacteriano. Isso significa que a maioria dos antibióticos só mata bactérias em crescimento.

Eles impedem que as bactérias cresçam?

Quando falamos sobre o crescimento de animais, plantas ou pessoas, estamos, na verdade, descrevendo organismos individuais cada vez maiores. Mas, quando falamos sobre crescimento bacteriano, estamos nos referindo ao tamanho de uma população bacteriana e não apenas ao tamanho de uma célula.

Para que as bactérias cresçam, então, elas precisam fazer todas as peças necessárias para a construção de novas células bacterianas. O DNA deve ser copiado. Novos RNA, ribossomos e proteínas devem ser produzidos. As paredes celulares devem ser construídas. As membranas devem ser sintetizadas. E, então, é claro que as células devem se dividir.

Muitos, senão a maioria, os antibióticos atuam inibindo os eventos necessários para o crescimento bacteriano. Alguns inibem a replicação do DNA, alguns, a transcrição, alguns antibióticos impedem as bactérias de produzir proteínas, alguns impedem a síntese das paredes celulares e assim por diante. Em geral, os antibióticos impedem que as bactérias construam as partes necessárias para o crescimento.

Existem alguns antibióticos que atuam atacando as membranas plasmáticas. A maioria dos antibióticos, entretanto, atua controlando as populações de bactérias até que o sistema imunológico possa assumir o controle.

Isso também nos leva ao nosso primeiro mecanismo de resistência aos antibióticos. Persistência é resistência.

Se as bactérias precisam crescer para serem mortas pelos antibióticos, então as bactérias podem escapar dos antibióticos, NÃO crescendo ou crescendo muito lentamente.

Este fenômeno foi observado com biofilmes (colônias de bactérias que vivem em uma superfície) (1), E. coli em infecções do trato urinário (2), e mais notavelmente nas bactérias de crescimento lento, que causam a tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, e lepra, Mycobacterium leprae (3).

Parece engraçado pensar que não crescendo pode ser um mecanismo de sobrevivência. Mas se você for uma bactéria e puder permanecer por tempo suficiente em um estado inativo, sem crescimento, por acaso seu hospedeiro humano parará de tomar antibióticos, eles desaparecerão de seu ambiente e você poderá voltar a crescer.


Referências
:

1. P.S. Stewart 2002. "Mecanismos de resistência a antibióticos em biofilmes bacterianos." Int J Med Microbiol. 292 (2): 107-13.

2. Trülzsch K, Hoffmann H, Keller C, Schubert S, Bader L, Heesemann J, Roggenkamp A. 2003. "Highly Resistant Metabolically Deficient Dwarf Mutant of Escherichia coli Is the Cause of a Chronic Urinary Tract Infection." J Clin Microbiol. 41 (12): 5689-5694.


Agentes antimicrobianos visando paredes celulares bacterianas e membranas celulares

Os agentes antimicrobianos que têm como alvo a parede celular bacteriana ou a membrana celular têm sido usados ​​com eficácia nos últimos 70 anos. Entre os agentes que inibem a síntese da parede celular bacteriana, os antibióticos beta-lactâmicos surgiram em agentes de amplo espectro que inibem a maioria das bactérias patogênicas, mas agora estão sendo ameaçados pela rápida disseminação de beta-lactamases inativadoras de drogas. Os glicopeptídeos ainda retêm alta atividade contra estafilococos, mas a resistência entre os enterococos tornou-se um grande problema. Recentemente, a fosfomicina tem sido usada no tratamento de bactérias Gram-negativas multirresistentes. A daptomicina, que tem como alvo a função da membrana e a síntese de peptidoglicano, é especialmente eficaz no tratamento de infecções estafilocócicas. Os antibióticos polimixina que têm como alvo as membranas celulares estão sendo usados ​​com mais frequência para tratar infecções Gram-negativas multirresistentes. Os antibióticos ionóforos, usados ​​na medicina veterinária, têm como alvo as membranas em muitas espécies microbianas e animais. Embora o aumento da resistência seja uma preocupação contínua, essas classes de agentes bactericidas podem fornecer antibióticos altamente eficazes.