Em formação

Os pacientes de Alzheimer têm espaços em seu cérebro com baixo espaço intersticial?


Lulu Xie et al escrevem em seu artigo Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain:

Usando avaliações em tempo real da difusão de tetrametilamônio e imagens de dois fótons em camundongos vivos, mostramos que o sono natural ou a anestesia estão associados a um aumento de 60% no espaço intersticial, resultando em um aumento notável na troca convectiva de líquido cefalorraquidiano com líquido intersticial . Por sua vez, os fluxos convectivos de fluido intersticial aumentaram a taxa de depuração β-amilóide durante o sono.

Dado que os pacientes de Alzheimer têm mais β-amiloide em seus cérebros, eles também têm menos espaço intersticial?


É difícil avaliar se as alterações do espaço intersticial são devidas ao acúmulo de beta amiloide ou porque o cérebro de Alzheimer sofreu uma perda celular profunda e neurodegeneração como resultado.

O artigo de Nedergaard que você cita é mais sobre um ciclo diário de aumento / diminuição no espaço intersticial relacionado ao ciclo de sono / vigília [Ref 1]. Especificamente, que durante o sono, há mais espaço para limpar o cérebro, incluindo beta-amilóide. Uma hipótese interessante é que talvez o acúmulo desses agregados seja na verdade devido ao sono ineficiente -> liberação ineficaz de placas que passam a dar sintomas. Portanto, mesmo que o espaço intersticial no que resta do cérebro de Alzheimer permaneça o mesmo de um cérebro saudável, o problema da depuração da beta amilóide ainda pode estar presente. Resta saber se alguém pode restaurar o clearance normal se a degeneração pode ser retardada e os sintomas diminuídos.

[Ref. 1]: Artigo do grupo Nedergaard


Os pacientes de Alzheimer têm espaços em seu cérebro com baixo espaço intersticial? - Biologia

iNPH constitui ∼10% dos 50 milhões de pessoas atualmente diagnosticadas com um transtorno relacionado à demência. Espera-se que exceda 150 milhões até 2050.

iNPH e AD compartilham várias características clínicas e patológicas, como deposição de Aβ, inflamação cerebrovascular, localização prejudicada de AQP4 perivascular e distúrbios do sono.

Embora a disfunção do sistema glifático tenha sido amplamente estudada na DA, ela ainda não foi examinada minuciosamente em sistemas modelo de iNPH e outros tipos de hidrocefalia.

Vários estudos que analisam imagens de ressonância magnética cerebral de pacientes humanos com iNPH mostraram redução do influxo e efluxo perivascular de agente de contraste injetado por via intratecal em comparação com controles, sugerindo prejuízo da função glinfática iNPH.

A relação entre a função do sistema glifático e iNPH requer uma investigação mais aprofundada porque pode apontar para fatores de risco identificáveis ​​ou alvos terapêuticos.

Aproximadamente 10% dos pacientes com demência têm hidrocefalia idiopática de pressão normal (iNPH), uma expansão dos ventrículos cerebrais cheios de líquido cefalorraquidiano (LCR). A iNPH e a doença de Alzheimer (DA) exibem distúrbios do sono, acúmulo de resíduos metabólicos cerebrais e placas amilóide-β (Aβ), astrogliose perivascular reativa e localização incorreta de astrócito aquaporina-4 (AQP4). O sistema glia-linfático (glifático) facilita a depuração do fluido cerebral e a remoção de resíduos durante o sono por meio dos canais perivasculares suportados pela glia. Estudos em humanos implicaram função glinfática prejudicada em AD e iNPH. A investigação contínua sobre o papel da biologia do sistema glifático em modelos de AD e iNPH pode levar a novas estratégias para melhorar a saúde do cérebro, restaurando o metabolismo cerebral homeostático e a dinâmica do LCR.


A drenagem do fluido intersticial é prejudicada em modelos de AVC isquêmico e ratos com doença de Alzheimer

A via de drenagem do fluido intersticial (ISF) foi considerada a base da depuração de solutos e metabólitos do cérebro. Trabalhos anteriores implicaram os espaços perivasculares ao longo das artérias como a rota provável para a eliminação de ISF; no entanto, isso nunca foi demonstrado diretamente. A acumulação de péptidos β amilóide (Aβ) no parênquima cerebral é uma das marcas patológicas da doença de Alzheimer (DA) e está provavelmente relacionada com um desequilíbrio entre a produção e a eliminação do péptido. A drenagem Aβ ao longo dos espaços perivasculares foi postulada como um dos mecanismos que medeiam a depuração do peptídeo do cérebro. Portanto, desenvolvemos um novo método para visualizar a depuração de soluto em tempo real no cérebro de camundongo vivo usando injeções de corante em bolus guiadas a laser e imagens multifotônicas. Esta metodologia permite alta resolução espacial e temporal e revelou a cinética da depuração ISF. Descobrimos que o ISF drena ao longo dos espaços perivasculares das artérias e capilares, mas não das veias, e sua depuração exibe um perfil biexponencial. A drenagem do ISF requer uma vasculatura funcional, pois a depuração do soluto diminuiu quando a perfusão foi prejudicada. Além disso, foi observada eliminação de soluto reduzida em camundongos transgênicos com deposição de amiloide vascular significativa, sugerimos a existência de um mecanismo de feed-forward, pelo qual a deposição de amiloide promove mais deposição de amiloide. Esta descoberta importante fornece uma ligação mecanística entre a doença cerebrovascular e a doença de Alzheimer e sugere que a facilitação da depuração de Aβ ao longo da via perivascular deve ser considerada como um novo alvo para abordagens terapêuticas para a doença de Alzheimer e angiopatia amilóide cerebral.

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Mecanismos de comprometimento cognitivo em doenças cerebrovasculares

Dada a alta prevalência de comprometimento cognitivo, compreender os mecanismos de comprometimento cognitivo em doenças cerebrovasculares é fundamental. Compreender o comprometimento da função cerebral devido a danos neuronais após o AVC não é difícil. Um estudo recente sugeriu que múltiplos infartos em um hemisfério, envolvimento de regiões estratégicas, como giro frontal médio e inferior, região parietal e giro temporal médio, volume maior de lesão por acidente vascular cerebral e lesões no hemisfério esquerdo foram associados a um maior risco de demência após acidente vascular cerebral .12 Mais estudos são necessários em grandes populações para confirmar esses achados e permitir a aplicação de uma abordagem personalizada na clínica.

Apesar do comprometimento cognitivo após a doença dos pequenos vasos cerebrais ser uma causa comum de comprometimento da função cerebral, sua patogênese e mecanismo subjacentes são mal compreendidos. Estudos recentes mostraram que o comprometimento precoce da cognição pode ser induzido pela interrupção da unidade glio-neuro-vascular. 713 Embora ainda não testado em estudos longitudinais prospectivos, alterações estruturais e funcionais de pequenos vasos cerebrais podem desencadear a cascata de sinais moleculares (por exemplo, ativação da imunidade inata, estresse oxidativo vascular e inflamação), levando à ruptura do glio-neuro- unidade vascular.7 A disfunção neurovascular altera a homeostase do microambiente cerebral e promove o acúmulo de proteína amiloide e tau em regiões envolvidas na cognição, levando ao comprometimento cognitivo vascular e neurodegenerativo precoce.7 Acúmulo de proteína amiloide e tau no líquido cefalorraquidiano e alterações em seus concentrações no cérebro podem contribuir para a progressão fisiopatológica de nenhuma comprometimento cognitivo a comprometimento cognitivo leve à doença de Alzheimer.

O progresso recente nas técnicas de imagem proporcionou avanços potenciais em nossa compreensão do mecanismo de comprometimento cognitivo. Estudos clínicos demonstraram disfunção endotelial em microvasos cerebrais na doença cerebral dos pequenos vasos, incluindo disfunção da barreira hematoencefálica, fluxo sanguíneo disfuncional, drenagem de fluido intersticial prejudicada e rarefação da substância branca.11 No entanto, ainda existem desafios para determinar quais tipos de disfunção vascular iniciam ou propagar a patogênese da doença de pequenos vasos, cujas anormalidades são reversíveis e por que a progressão da lesão e a sintomatologia são tão variáveis ​​(caixa 1) .11 O esclarecimento dessas questões pode facilitar a identificação de potenciais alvos terapêuticos para melhorar a função cerebral após doenças cerebrovasculares.14

Avanços na pesquisa sobre a prevenção da demência por meio da prevenção de doenças cerebrovasculares

Onde estamos

O comprometimento precoce da cognição pode ser induzido pela interrupção da unidade glio-neuro-vascular

A disfunção neurovascular pode promover deficiência cognitiva vascular precoce e neurodegenerativa

Fatores de risco vascular, como diabetes, hipertensão na meia-idade, obesidade na meia-idade, sedentarismo e tabagismo, estão associados à demência vascular e à doença de Alzheimer

Existem evidências insuficientes de alta resistência para intervenções de estilo de vida para prevenir ou retardar o declínio cognitivo e para medicamentos para melhorar o comprometimento cognitivo após doença cerebrovascular

Quais são as perspectivas

É necessária uma pesquisa aprofundada sobre os tipos de disfunção vascular que iniciam ou propagam a patogênese da doença de pequenos vasos, quais anormalidades são reversíveis e por que a progressão da lesão e a sintomatologia são tão variáveis

É necessário encontrar maneiras de prevenir a demência, melhorando a gestão dos fatores de risco vascular e testando drogas que podem melhorar a unidade glio-neuro-vascular


Quais são as causas da demência por corpos de Lewy?

A causa precisa da demência por corpos de Lewy (LBD) é desconhecida, mas os cientistas estão aprendendo mais sobre sua biologia e genética. Por exemplo, sabemos que um acúmulo de corpos de Lewy está associado à perda de certos neurônios no cérebro que produzem dois neurotransmissores importantes, substâncias químicas que agem como mensageiros entre as células cerebrais. Um desses mensageiros, a acetilcolina, é importante para a memória e o aprendizado. A outra, a dopamina, desempenha um papel importante no comportamento, cognição, movimento, motivação, sono e humor.

Os cientistas também estão aprendendo sobre os fatores de risco para LBD. A idade é considerada o maior fator de risco. A maioria das pessoas que desenvolve o transtorno tem mais de 50 anos. Nenhum fator específico de estilo de vida foi comprovado para aumentar o risco de DCL.

Outros fatores de risco conhecidos para LBD incluem o seguinte:

  • Doenças e condições de saúde—Certas doenças e condições de saúde, particularmente a doença de Parkinson e distúrbio de comportamento do sono REM, estão associadas a um risco maior de DCL.
  • Genética—Enquanto ter um membro da família com LBD pode aumentar o risco de uma pessoa, LBD não é normalmente considerado uma doença genética. Variantes em três genes -APOE, SNCA, e GBA—Foi associada a um risco aumentado de demência com corpos de Lewy, mas na maioria dos casos, a causa é desconhecida. No momento, nenhum teste genético pode prever com precisão se alguém desenvolverá LBD, e o teste genético geralmente não é usado no diagnóstico. Os pesquisadores estão procurando por mais genes que possam indicar o risco de LBD.

Conclusão

Os PVSs tumefativos gigantes são estruturas cheias de líquido intersticial que acompanham as artérias e arteríolas à medida que penetram no cérebro. Eles têm características de imagem características: lesões redondas ou ovais, únicas ou multiloculares que são isointensas em relação ao LCR, independentemente das sequências de imagem e não realçam. Eles são mais comuns na região mesencefalotalâmica e podem ter hidrocefalia obstrutiva associada que pode exigir intervenção cirúrgica. Embora tenham efeito de massa associado, não devem ser confundidos com neoplasia ou outra doença.


Conforme mencionado anteriormente na subseção “Processamento de imagens MRI”, a quantificação de PVS foi realizada usando o ITK-SNAP versão 3.8 (http://www.itksnap.org/). O volume total do cérebro foi estimado usando VBM8 embutido no software SPM8 (Statistical Parametric Mapping https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/). Os dados DTI foram processados ​​usando FSL 6.0.1 (FMRIB Software Library http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). A tractografia determinística foi realizada usando Diffusion Toolkit 0.6.4 e TrackVis 0.6.1 (http://trackvis.org). As análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS Statistics versão 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Os gráficos estatísticos foram gerados pelo GraphPad Prism versão 7 (GraphPad Inc., San Diego, CA, EUA).

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Irmãos de armas: o cérebro e seus vasos sanguíneos

O cérebro é o nosso órgão que mais consome energia e metabolicamente mais ativo. É responsável por nossos pensamentos, idéias, movimentos e capacidade de aprender. Nosso cérebro é alimentado por 600 km de vasos sanguíneos que trazem nutrientes e removem resíduos. No entanto, o cérebro também é muito frágil. Assim, os vasos sanguíneos do cérebro evoluíram para formar uma barreira protetora rígida - a barreira hematoencefálica - que restringe o movimento das moléculas para dentro e para fora do cérebro. É essencial que o cérebro possa regular seu ambiente. Por um lado, os patógenos ou toxinas são efetivamente impedidos de entrar no cérebro, mas, por outro lado, os mensageiros ou nutrientes necessários podem passar por eles sem impedimentos.

Epigenética ativa o programa de nutrição

Devido ao relacionamento próximo, é importante que o cérebro e seus vasos conversem muito um com o outro. Um trabalho recente no laboratório de Asifa Akhtar em Freiburg mostrou que os vasos sanguíneos podem sentir o estado metabólico de células neurais vizinhas.

Os pesquisadores descobriram que o regulador epigenético MOF é necessário para equipar os neurônios com as enzimas metabólicas necessárias para o processamento de ácidos graxos. "Algo deve dizer às células neurais que existem nutrientes por perto e que elas devem ativar os programas necessários para processá-los", explica Bilal Sheikh, principal autor do estudo. "O MOF vai ao DNA e ativa os programas genéticos que permitem que as células processem ácidos graxos no cérebro."

Os ácidos graxos são encontrados nos alimentos e são usados ​​para gerar energia e montar lipídios complexos necessários às membranas celulares. Quando a atividade do MOF é defeituosa, como ocorre nos distúrbios do desenvolvimento neural, os neurônios não conseguem processar os ácidos graxos. Isso leva ao seu acúmulo nos espaços intersticiais entre as células cerebrais. Em seus estudos, a equipe de Asifa Akhtar descobriu que esse desequilíbrio nos ácidos graxos é detectado pelos vasos sangüíneos neurais, estimulando-os a montar uma resposta ao estresse ao afrouxar a barreira sangue-cérebro. Se o desequilíbrio metabólico permanecer, o vazamento da barreira hematoencefálica pode induzir um estado de doença.

Ruptura de vasos sanguíneos neurais

O estudo estabelece a base para uma melhor compreensão de como as células neurais e os vasos sanguíneos se comunicam no cérebro e ilustra como as mudanças no meio metabólico de um tipo de célula em um órgão complexo podem impactar diretamente a funcionalidade das células circundantes e, assim, afetar função geral do órgão. "Nosso trabalho mostra que o metabolismo adequado no cérebro é fundamental para sua saúde. Um ambiente metabólico neural defeituoso pode induzir inflamação vascular, disfunção das células que formam a barreira hematoencefálica e aumento da permeabilidade. O que pode acontecer é a ruptura dos vasos sanguíneos neurais, "explica Asifa Akhtar. Isso é particularmente importante, visto que a ruptura dos vasos sangüíneos neurais é uma característica do aparecimento de doenças relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer e a demência vascular. Uma melhor caracterização das alterações moleculares que induzem a disfunção vascular ajudará a projetar melhores tratamentos para essas patologias debilitantes.


Fundo

As células neurais no cérebro são sustentadas por duas formas de fluidos extracelulares específicos do cérebro, o líquido intersticial (LSI) e o líquido cefalorraquidiano (LCR) [1]. O ISF, junto com a matriz extracelular, forma o sistema intersticial, um espaço de conexão entre o sistema vascular e as redes neurais [2]. Este fluido envolve as células do parênquima cerebral e representa 12–20% da água do cérebro [1]. Por outro lado, o LCR, produzido no plexo coróide, preenche os ventrículos cerebrais e representa 10% da água do cérebro (fig. 1) [1, 2]. O CSF fornece proteção mecânica ao cérebro, mantém sua homeostase e remove resíduos, estando em comunicação constante com o ISF. Recentemente, seu papel como transportador de solutos foi identificado como interferindo nos principais processos cerebrais, como a neurogênese [3].

Visão sagital do sistema glifático, mostrando em detalhes os astrócitos e suas patas finais. O LCR flui do plexo coróide para o espaço subaracnóideo, sob o seio sagital. A partir daí, flui ao longo do exterior das artérias cerebrais para o interstício, misturando-se com ISF e limpando os solutos presentes no parênquima cerebral

Considerando que produtos residuais não removidos podem promover doenças neurodegenerativas, é importante entender os mecanismos por trás da eliminação de resíduos cerebrais [4]. Enquanto os órgãos periféricos dependem do sistema linfático para limpar os resíduos do metabolismo celular liberados no ISF, acreditava-se que o sistema nervoso central (SNC) carecia completamente de vasos linfáticos. Embora isso pareça ser verdade para os vasos linfáticos funcionais do parênquima cerebral nas meninges cerebrais, foram descritos recentemente (5 6). Esses vasos expressam todos os marcadores moleculares das células endoteliais linfáticas dos vasos linfáticos convencionais e desempenham um papel importante na drenagem do LCR, pois podem limpar macromoléculas e células imunes do espaço subaracnóide para os linfonodos cervicais [5,6,7 ] Como esses vasos não atingem o parênquima, mecanismos complementares são necessários.

O cérebro tem outros sistemas de depuração, um dos quais é o transporte intersticial de soluto através da barreira hematoencefálica (BBB) ​​[8], que é então drenado para a corrente sanguínea. No entanto, essa rota pode ser prejudicada pela grande distância entre os solutos intersticiais e a BBB, além disso, o endotélio hermeticamente fechado dos capilares cerebrais (que constitui a BBB) impede o fluxo sistêmico normal intersticial e linfático para o cérebro [9]. Para contornar essa situação, outras vias de liberação são favorecidas, como o bulk flow de CSF-ISF, conhecido como sistema glifático [4].

A quebra da troca CSF-ISF tem sido associada a várias doenças neurodegenerativas, como doença cerebrovascular, doença do corpo de Lewy [10] e, notavelmente, doença de Alzheimer (DA) [11]. A DA é o tipo mais comum de demência, contribuindo com 60-70% de todos os casos [12], e é principalmente caracterizada por amilóide-β (Aβ) e deposição de proteína tau [10].

Desempenhando um papel fundamental na DA, o desequilíbrio entre a produção de Aβ e a eliminação dos resultados em acúmulo tóxico [8]. Esta proteína é produzida a partir da proteína precursora amilóide (APP), uma proteína transmembrana que sofre processamento pós-tradução [13]. Em condições fisiológicas, a APP é clivada sequencialmente por α- e γ- secretases, resultando em peptídeos rapidamente degradados, no entanto, a ausência de clivagem de α-secretase leva à internalização de APP em compartimentos endocíticos, onde é alternativamente clivada por β-secretase 1 (BACE1) . O produto resultante é subsequentemente clivado pela γ-secretase, resultando nas isoformas mais propensas à agregação Aβ40 e Aβ42 [8, 14].

Tau é uma proteína intracelular que regula a montagem e estabilidade dos microtúbulos neuronais por meio de sua fosforilação [14, 15]. Na DA, a tau é hiperfosforilada, acumulando-se na forma de emaranhados neurofibrilares intracelulares. Isso compromete sua capacidade de ligação aos microtúbulos e promove a neurodegeneração, e leva ao acúmulo de APP transportada por microtúbulos, contribuindo ainda mais para a neurodegeneração [14].

Esta revisão enfoca o sistema glifático e sua importância na eliminação de resíduos cerebrais. Ele aborda o papel de AQP4 neste sistema, seus papéis sugeridos na depuração de Aβ e tau e potencial como um alvo terapêutico para a doença de Alzheimer, bem como outras neuropatologias relacionadas com AQP4.


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"Hydrocephalus Fact Sheet", NINDS, Data de publicação de abril de 2020.

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