Em formação

9.7: Competição - Biologia


Os exemplos de competição parecem mais sutis e mais comuns do que os exemplos de mutualismo e predação. Mas a competição é generalizada.

A América do Norte tem muitos ecossistemas - a tundra do Ártico, os desertos do sudoeste, as coníferas gigantes do noroeste do Pacífico - mas os três maiores ecossistemas se fundem em um ecótono triplo no Upper Midwest, uma área que exemplifica a competição entre as plantas. Aqui, as florestas de folhas agudas se estendem ao norte até o Ártico, as florestas de folhas largas se estendem para o leste até o Atlântico, e as ondas âmbar de grãos das pradarias fluem para o oeste até as Montanhas Rochosas. A Figura ( PageIndex {1} ) mostra um redemoinho de competição neste amplo ecótono triplo. Pinheiros brancos se erguem acima das árvores decíduas ao fundo, com Big Bluestem e outras gramíneas nativas da pradaria lançando sementes em primeiro plano. Staghorn Sumac em cores vermelhas do outono tenta se manter no meio, com pinheiros invadindo atrás dele. As folhas de Bur Oak estão escurecendo para o inverno que se aproxima.

Embora possa parecer um cenário pacífico, para as plantas é um cenário de intensa competição pela própria existência. O fogo é um inimigo das árvores (Figure ( PageIndex {1} ) à direita), matando muitas instantaneamente e, portanto, favorecendo a grama e as flores da pradaria. Períodos de condições úmidas permitem que as árvores voltem a entrar nas pastagens, eventualmente matando a vegetação da pastagem se a umidade persistir. Mas as complexidades do tempo e do clima mantiveram essa zona de tensão competitiva intacta por milhares de anos, sem que nenhum grupo ganhasse permanentemente a vantagem competitiva.


Concorrência

A competição é uma relação entre organismos em que um é prejudicado quando ambos tentam usar o mesmo recurso relacionado ao crescimento, reprodução ou sobrevivência. A competição decorre do fato de que os recursos são limitados. Simplesmente não há recursos suficientes para que todos os indivíduos tenham acesso e oferta iguais. A competição pode ocorrer entre organismos da mesma espécie ou entre membros de espécies diferentes.

A competição entre as espécies pode levar à extinção de uma das espécies ou ao declínio de ambas as espécies. No entanto, esse processo muitas vezes pode ser interrompido por distúrbios ou evolução ambiental, que podem alterar as regras do jogo. A competição está freqüentemente envolvida quando as espécies são limitadas em sua distribuição, freqüentemente pela competição direta de outros organismos.


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  • Modelagem e Simulação
  • Bioquímica, Genética e Biologia Molecular (todos)
  • Imunologia e Microbiologia (todos)
  • Ciências Agrárias e Biológicas (todas)
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Resultado da pesquisa: contribuição para o jornal ›Artigo› revisão por pares

T1 - Modelo matemático para competição de células

T2 - Interações predador-presa na interface entre dois grupos de células em tecido de monocamada

N1 - Informação de Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo KAKENHI Grant Nos. 25127717 e 26114002 do MEXT Japan. Copyright do editor: © 2016 Elsevier Ltd.

N2 - O fenômeno da 'competição celular' tem sido implicado no desenvolvimento e manutenção normal dos órgãos, como na regulação do tamanho dos órgãos e na supressão do desenvolvimento neoplásico. Na competição de células, um grupo de células compete com outro grupo por meio de uma interação em sua interface. Qual grupo de células "ganha" é governado por uma certa aptidão relativa dentro das células. No entanto, essa ideia de aptidão celular não foi claramente definida. Construímos dois tipos de modelos matemáticos para descrever esse fenômeno de competição celular, considerando a interação na interface como uma interação do tipo predador-presa em um tecido de monocamada, como o epitélio. Ambos os modelos podem reproduzir várias observações experimentais típicas envolvendo sistemas de células mutantes (perdedores) e células normais (vencedores). Ao analisar um dos modelos e definir um índice para o grau de aptidão em grupos de células, mostramos que o destino de cada grupo depende principalmente das capacidades de suporte relativas de certos recursos e da força da interação predador-presa na interface . Isso contradiz a hipótese clássica em que a taxa de proliferação relativa determina o vencedor.

AB - O fenômeno da 'competição celular' tem sido implicado no desenvolvimento normal e manutenção dos órgãos, como na regulação do tamanho do órgão e supressão do desenvolvimento neoplásico. Na competição de células, um grupo de células compete com outro grupo por meio de uma interação em sua interface. Qual grupo de células "ganha" é governado por uma certa aptidão relativa dentro das células. No entanto, essa ideia de aptidão celular não foi claramente definida. Construímos dois tipos de modelos matemáticos para descrever esse fenômeno de competição celular, considerando a interação na interface como uma interação do tipo predador-presa em um tecido de monocamada, como o epitélio. Ambos os modelos podem reproduzir várias observações experimentais típicas envolvendo sistemas de células mutantes (perdedores) e células normais (vencedores). Ao analisar um dos modelos e definir um índice para o grau de aptidão em grupos de células, mostramos que o destino de cada grupo depende principalmente das capacidades de suporte relativas de certos recursos e da força da interação predador-presa na interface . Isso contradiz a hipótese clássica em que a taxa de proliferação relativa determina o vencedor.


9.7: Competição - Biologia

O alto custo do cultivo de microalgas tem dificultado a exploração de suas vantagens para a produção sustentável de produtos químicos verdes e biomassa. No entanto, avanços recentes no campo da biologia sintética podem ajudar a superar os gargalos associados.

Melhorar a redução da geração de energia e do influxo de carbono será crucial para alcançar uma melhoria geral na produtividade da microalga.

Aumentar a absorção de luz, em conjunto com técnicas para canalizar elétrons rapidamente através da cadeia de transporte de elétrons, pode aumentar a geração de energia redutora.

O ciclo Calvin-Benson-Bassham (CBB) pode não ser o melhor CO2 via de fixação e outras vias naturais e sintéticas podem superar o ciclo CBB. No entanto, implementar todos esses caminhos em novos hosts será muito desafiador.

O cultivo mixotrófico e a eletrossíntese microbiana podem ser implementados como uma fonte adicional de energia e carbono para melhorar a produtividade das microalgas.

O principal gargalo na comercialização de biocombustíveis e outras commodities produzidas por microalgas é o alto custo associado ao cultivo fototrófico. Melhorar a produtividade das microalgas pode ser uma solução para esse problema. Métodos de biologia sintética foram recentemente usados ​​para projetar os caminhos de produção a jusante em várias cepas de microalgas. No entanto, a engenharia do metabolismo fotossintético e de fixação de carbono a montante para aumentar o crescimento, a produtividade e o rendimento quase não foi explorada em microalgas. Descrevemos estratégias para melhorar a geração de redução de energia da luz, bem como para melhorar a assimilação de CO2 pelo ciclo de Calvin nativo ou alternativas sintéticas. No geral, estamos otimistas de que os recentes avanços tecnológicos levarão a avanços há muito esperados na pesquisa de microalgas.


9.7: Competição - Biologia

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Indústria mundial de enzimas até 2027 - Participantes incluem BASF, Associated British Foods e Novozymes, entre outras

O tamanho do mercado global de enzimas deve chegar a US $ 13,2 bilhões em 2027, crescendo a um crescimento de mercado de 8% CAGR durante o período de previsão. As moléculas de proteína que se comportam como um catalisador biológico para acelerar as reações metabólicas são chamadas de enzimas. As enzimas também exibem funções como a capacidade de reagir com um determinado reagente. Com o passar dos anos, as enzimas encontram aplicações em vários campos, como fotografia, processamento de alimentos, produtos de limpeza de lentes de contato, papel, borracha, biocombustíveis, setores de biologia molecular e detergentes biológicos.

O crescimento do mercado de enzimas é diretamente proporcional à enorme demanda pela enzima em indústrias de uso final, como alimentos e bebidas, limpeza doméstica, ração animal e biocombustível. Além disso, espera-se que o mercado global de enzimas seja alimentado pela crescente conscientização sobre a saúde entre os consumidores, o que, por sua vez, aumentou o consumo de produtos alimentícios funcionais.

Além disso, fatores como a demanda massiva por produtos alimentícios de alta qualidade e sabor e sabor naturais apoiaram o crescimento do mercado. Esse padrão ajuda a aumentar a demanda pela popularidade e aceitação de alimentos aromatizados e processados. Essas enzimas alimentares se comportam como catalisadores para desintegrar vitaminas e nutrientes de compostos complexos em compostos menores. Alguns dos determinantes para o crescimento do mercado de enzimas estão aumentando a conscientização sobre o uso de enzimas na tecnologia de engenharia de proteínas e possibilidades emergentes de crescimento em mercados inexplorados.

Fonte do Outlook

Com base no Source, o mercado é segmentado em Animais, Plantas e Microorganismos. O segmento de enzimas derivadas de microrganismos deve liderar o mercado em 2020, devido à sua produção em larga escala, o advento de microrganismos geneticamente modificados e amplas aplicações. Por outro lado, a purificação de enzimas derivadas de microrganismos é um processo tedioso em comparação com as enzimas vegetais.

Digite Outlook

Com base no tipo, o mercado é segmentado em protease, carboidrase, lipase, polimerase e nuclease e outros tipos. Carbohydrase adquiriu a fatia máxima da receita do mercado global em 2020 e deve exibir uma tendência semelhante durante o período de previsão. Isso porque a carboidrase é a principal enzima utilizada nas indústrias farmacêutica e alimentícia. Assim, o uso comercial da carboidrase em alimentos e detergentes deve impulsionar o crescimento do segmento nos anos previstos.

Outlook do tipo de reação

Com base no tipo de reação, o mercado é segmentado em transferase, liase, hidrolase, oxidorredutase e outros tipos de reação. As enzimas são segmentadas de acordo com suas funções em nível molecular. Esses tipos de enzimas são utilizados para acelerar a transferência de grupos funcionais, elétrons ou átomos, e recebem os nomes com base no tipo de reação que catalisam. As transferases ganharam alta tração nos últimos anos por causa de seu atributo de transferência de grupos amino, fosforila, acetila e metila de um substrato para outro.

Outlook do aplicativo

Com base na aplicação, o mercado é segmentado em Limpeza Doméstica, Bioenergia, Farmacêutico e Biotecnologia, Alimentos e Bebidas, Rações e Outras Aplicações. O mercado passa por uma contenção significativa do segmento doméstico em 2020. O desenvolvimento do segmento de cuidados domésticos se deve a aspectos como a crescente adoção de produtos contendo enzimas ao invés de ingredientes derivados da petroquímica, já que estes são susceptíveis de poluir o meio ambiente ao uma grande extensão.

Perspectiva Regional

Com base nas regiões, o mercado é segmentado em América do Norte, Europa, Ásia-Pacífico e América Latina, Oriente Médio e África. A América do Norte é uma região importante devido à existência de várias indústrias de uso final combinadas com grande escopo para atividades de P&D nas principais economias da região. O governo dos EUA implementou várias iniciativas para apoiar a produção de biocombustíveis, como biodiesel, biocombustíveis avançados e biocombustíveis celulósicos. O governo formulou o programa Renewable Fuel Standards (RFS1 e RFS 2) em 2005, que visa reduzir as emissões de gases de efeito estufa e apoiar o uso de combustível alternativo.

As principais estratégias seguidas pelos participantes do mercado são as Parcerias. Com base na análise apresentada na matriz cardinal, a Sanofi S.A. é a principal precursora no mercado de enzimas. Empresas como International Flavors & amp Fragrances, Inc., Novozymes A / S /, Associated British Foods PLC, Codexis, Inc., BASF SE são alguns dos principais inovadores do mercado.

O relatório de pesquisa de mercado cobre a análise das principais partes interessadas do mercado. As principais empresas descritas no relatório incluem BASF SE, International Flavors & amp Fragrances, Inc. (DuPont Nutrition), Associated British Foods PLC (Wittington Investments Limited), Koninklijke DSM N.V., Novozymes A / S, Kerry Group PLC, Chr. Hansen Holding A / S, Merck Group, Sanofi S.A. e Codexis, Inc.

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Principais tópicos abordados:

Capítulo 1. Escopo de Mercado e Metodologia

Capítulo 2. Visão Geral do Mercado
2.1 Introdução
2.1.1 Visão geral
2.2 Fatores-chave que impactam o mercado
2.2.1 Drivers de mercado
2.2.2 Restrições de mercado

Capítulo 3. Análise da Competição - Global
3.1 Matriz Cardinal
3.2 Desenvolvimentos estratégicos recentes em toda a indústria
3.2.1 Parcerias, Colaborações e Acordos
3.2.2 Lançamentos e Expansões de Produtos
3.2.3 Expansões Geográficas
3.2.4 Aquisição e Fusões
3.3 Principais estratégias vencedoras
3.3.1 Principais estratégias de liderança: Distribuição percentual (2016-2020)
3.3.2 Movimento estratégico chave: (Parcerias, colaborações e acordos: 2016, dezembro - 2021, fevereiro) Principais atores

Capítulo 4. Mercado global de enzimas por fonte
4.1 Mercado Global de Animais por Região
4.2 Mercado Global de Plantas por Região
4.3 Mercado Global de Microorganismos por Região

Capítulo 5. Mercado global de enzimas por tipo
5.1 Mercado Global de Protease por Região
5.2 Mercado Global Carbohydrase por Região
5.3 Mercado Global de Lipase por Região
5.4 Mercado Global de Polimerase e Nuclease por Região
5.5 Mercado de Outros Tipos Globais por Região

Capítulo 6. Mercado global de enzimas por tipo de reação
6.1 Mercado Global da Transferase por Região
6.2 Mercado Lyase Global por Região
6.3 Mercado de Hidrolase Global por Região
6.4 Mercado Global de Oxidorredutase por Região
6.5 Outros tipos de reação globais, mercado por região

Capítulo 7. Mercado global de enzimas por aplicação
7.1 Mercado global de cuidados domésticos por região
7.2 Mercado Global de Bioenergia por Região
7.3 Mercado Farmacêutico e Biotecnológico Global por Região
7.4 Mercado global de alimentos e bebidas por região
7.5 Mercado Global de Feeds por Região
7.6 Mercado global de outros aplicativos por região


10.9 Qual é a evidência de seleção sexual em humanos?

A evolução por seleção sexual foi invocada para explicar uma série de características anatômicas humanas, que parecem inúteis ou prejudiciais à sobrevivência humana. Isso inclui falta de pelos, pelos faciais masculinos, seios arredondados, pelos pubianos e tamanho do pênis. Nas próximas páginas, falaremos sobre alguns dos exemplos mais interessantes de características que alguns cientistas argumentaram serem produtos da seleção sexual: características sexuais primárias (por exemplo, tamanho do pênis masculino), orgasmos femininos, cérebros grandes, nosso extenso vocabulário e muitos aspectos de nossos comportamentos culturais.

Biologia é sexy!

Por que os homens humanos têm mamilos?

Os primeiros biólogos evolucionistas fizeram questão de observar que os humanos, especialmente em comparação com quase todos os outros mamíferos, eram muito menos peludos. Muitos levantaram a hipótese de que, como as fêmeas humanas eram muito menos peludas do que suas contrapartes masculinas, a perda de cabelo se devia à seleção de machos humanos pré-históricos por parceiras menos peludas. Mas se fosse esse o caso, e os homens estivessem escolhendo mulheres menos peludas, então por que a ausência de pêlos estaria presente em homens humanos, e não apenas em mulheres? A resposta aparecerá com frequência quando discutirmos a evolução - subprodutos de vias biológicas semelhantes em animais machos e fêmeas podem dar origem a características que são selecionadas apenas em um sexo, mas muitas vezes aparecerão no outro sexo. Um exemplo interessante disso é a presença de mamilos em mamíferos. Na maioria dos mamíferos, incluindo as fêmeas humanas, o mamilo é importante para transportar o leite de dentro para fora do corpo. Dado que as mulheres humanas são as únicas responsáveis ​​pela amamentação, por que os animais machos, como os homens, têm mamilos? Talvez esta não seja uma pergunta que você já tenha pensado, afinal, seria bastante surpreendente de repente ver um punhado de animais, incluindo humanos, sem mamilos. Mas evolutivamente, esta questão é bastante interessante e a resposta surgirá muito em nossas discussões sobre a evolução humana, então vale a pena gastar algum tempo com isso.

Você já notou que a maioria dos animais tem um plano corporal semelhante? Por exemplo, a maioria dos animais tem um par de olhos em algum lugar da cabeça, a cabeça repousa sobre um tórax ou torso e as pernas projetam-se para baixo a partir do tórax. Embora as aberrações desse plano corporal possam acontecer, muitas vezes como resultado de mutação, a maioria dos animais tem esse plano corporal. A razão é que todos os animais, na verdade, todas as coisas vivas, evoluíram de um ancestral comum. Como tal, as vias de desenvolvimento que dão origem às características que vemos nos animais são altamente conservadas. Isso significa que, em uma ampla variedade de espécies animais, vias que compartilham uma função comum, também compartilham uma origem comum no passado biológico. A evolução normalmente segue o caminho de menor resistência e, para os organismos que podem não estar totalmente otimizados, geralmente somos apenas “bons o suficiente” para sobreviver e reproduzir.

Essa mesma lógica se aplica ao caso dos mamilos em humanos. A via de desenvolvimento do embrião ao feto é altamente conservada, com pouca variação nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. Os fetos humanos não desenvolvem características específicas do sexo, como pênis ou vagina, até que certos genes sejam ativados por volta da semana 7 de desenvolvimento. Como os mamilos não são uma característica determinada por genes específicos do homem ou da mulher, todos os fetos humanos os desenvolverão. Embora não tenham a função de nutrir a prole nos machos, também não afetam a sobrevivência e a reprodução. Por não serem caros, os mamilos persistem nos homens, pois não é uma prioridade evolutiva livrar-se deles, e uma reformulação de todo o plano de desenvolvimento embrionário seria extremamente difícil.

Curiosidade: por que os humanos têm dois mamilos?

Uma boa regra para os mamíferos é ter duas vezes mais mamilos do que a prole que você produz de uma vez. Uma vaca fêmea normalmente tem dois filhotes de cada vez e quatro mamilos, um cão pequeno tem oito mamilos e um cão grande tem dez mamilos, porque o tamanho típico da ninhada é de quatro a cinco filhotes de uma vez. Assim, as fêmeas humanas, que geralmente gestam um feto por vez, têm dois mamilos.

Pênis e seios grandes

Os pênis humanos são únicos! Apesar dos termos de gíria comuns que implicam o contrário (por exemplo, "tesão"), o pênis humano não contém ossos. Ao contrário da maioria de nossos parentes evolutivos mais próximos, como chimpanzés e bonobos, os machos humanos não têm osso do pênis, ou báculo. Em vez disso, os machos humanos devem manter uma ereção bombeando sangue para o pênis. Os biólogos evolucionistas especularam que a perda do baculum em humanos pode ser devido à seleção sexual por fêmeas humanas. Como a ereção humana depende de um tipo de sistema de bombeamento hidráulico, a falha na ereção pode ser um aviso prévio de certas condições de saúde. Assim, as fêmeas humanas são capazes de usar a ereção masculina como um sinal claro de boa saúde em potenciais parceiros.

Curiosamente, o pênis humano também é muito mais grosso do que os pênis de outros grandes macacos. Alguns sugeriram que a evolução do pênis humano para um tamanho grande, tanto em comprimento quanto em diâmetro, foi o resultado da competição espermática. No entanto, a competição espermática geralmente favorece testículos maiores, não pênis maiores. Outros sugeriram que é o resultado da competição de parceiros, porque um pênis maior será mais eficiente em deslocar os espermatozoides dos machos rivais durante a relação sexual. O suporte para essa ideia é limitado. Na verdade, um estudo descobriu que a quantidade de deslocamento de sêmen durante a relação sexual estava relacionada não ao tamanho do pênis, mas à profundidade da penetração pélvica. No entanto, esses pesquisadores também afirmaram que um pênis mais longo seria mais capaz de deixar o sêmen em partes menos acessíveis da vagina, tornando mais difícil para os machos subsequentes remover ou deslocar o sêmen.

Da mesma forma, as fêmeas humanas têm seios muito maiores do que outros primatas. Como o tecido adiposo adicional nos seios humanos não contribui para a produção de leite, muitos pensam que o tamanho dos seios evoluiu como um sinal de cortejo. Muitos cientistas pensam que seios grandes e redondos e pênis maiores podem ter servido como sinais de saúde e fertilidade, mas muitas dessas características são agora o produto da "seleção descontrolada" - um ciclo de feedback positivo no qual a escolha do parceiro forte leva ao mais exagero de um traço sexual.

Figura 10.14 Os humanos têm pênis e seios grandes em relação ao tamanho do corpo, em comparação com outros grandes macacos.


Imunologia Tumoral

James C. Yang, Steven A. Rosenberg, em Advances in Immunology, 2016

4 Terapia celular visando “neoantígenos” mutados

Uma observação interessante durante esses ensaios com TIL derivado de melanoma foi que essas culturas de TIL frequentemente continham reatividade contra antígenos de diferenciação associados a melanoma / melanócitos, mas raramente induziam vitiligo e raramente estavam associadas a olhos, ouvidos ou qualquer toxicidade auto-imune. Isso sugeriu que os antígenos-alvo relevantes podem ser outra coisa. A (baixa) prevalência de reatividade contra os antígenos tumor-germinativos conhecidos também não pode ser responsável pelas altas taxas de resposta (Kvistborg et al., 2012). Em algumas culturas TIL, o reconhecimento de tumor autólogo claro pôde ser demonstrado, mas nenhum reconhecimento de melanomas HLA-compatíveis foi visto, sugerindo um repertório de antígeno com especificidade privada foi o responsável. Vários estudos anteriores usando clonagem de expressão para identificar antígenos tumorais demonstraram que esses "neoantígenos" mutados foram de fato direcionados por algumas células T (Coulie et al., 1995 Robbins et al., 1996 Wolfel et al., 1995). A necessidade de obter um tumor autólogo como um reagente e as dificuldades de traduzir tais reatividades em terapêuticas específicas do paciente embotaram o entusiasmo por essa classe de antígeno tumoral. Agora, o advento do sequenciamento exômico completo (WES) rápido e relativamente barato aumentou muito o acesso à informação genética necessária para prosseguir nesta via de investigação. Portanto, estudos foram realizados para explorar proteínas mutadas específicas de tumor como alvos de células T. Uma série de três melanomas com TIL reativo ao tumor (de restrição HLA conhecida) foram totalmente sequenciados e todas as mutações exômicas não sinônimas identificadas (Robbins et al., 2013). Como a maioria dos epítopos apresentados pelo MHC Classe I têm 9 ou 10 aminoácidos de comprimento, as sequências de 19 aminoácidos consistindo em cada aminoácido mutante e seus 9 resíduos flanqueadores de tipo selvagem em ambos os lados foram analisados ​​para cada mutação e epítopos dentro deles ordenados por classificação usando algoritmos de ligação HLA e o elemento de restrição HLA conhecido. Embora houvesse milhares de "neoepítopos" potenciais para cada tumor, quando apenas os 40 epítopos candidatos com a maior afinidade prevista foram sintetizados e testados para reconhecimento, vários epítopos mutados foram reconhecidos por todos os três TIL. Os três pacientes TIL reconheceram o 5º, 18º, 19º e 38º peptídeos de melhor ligação para o paciente nº 1, o 2º, 17º e 23º para o paciente nº 2 e o 2º, 4º, 24º e 36º para o paciente nº 3. Esses experimentos indicaram que múltiplos epítopos de alta avidez criados por mutações específicas de tumor no melanoma estavam sendo freqüentemente processados ​​e apresentados e estavam gerando respostas de células T. Outros também descobriram que os antígenos mutantes estavam sendo reconhecidos pelas respostas das células T em pacientes que respondiam a outras imunoterapias, como os inibidores de checkpoint.

Coincidindo com essas descobertas laboratoriais, evidências circunstanciais convincentes estavam se acumulando de que o reconhecimento imunológico de antígenos mutados estava desempenhando um papel significativo em outras imunoterapias clínicas eficazes. Há muito se sabe que o melanoma é uma histologia tumoral que costuma ser uma das mais responsivas a imunoterapias como a interleucina-2 e anti-CTLA4 e raramente pode sofrer algum grau de regressão espontânea. Quando um grande número de tumores humanos foi submetido ao sequenciamento de DNA, descobriu-se que o melanoma era um dos tumores humanos com maior mutação, provavelmente devido à mutagênese UV (Lawrence et al., 2013). Curiosamente, os melanomas da úvea e da mucosa sem conexão com a irradiação UV foram muito menos mutados e pareceram muito menos responsivos às mesmas imunoterapias (Krauthammer et al., 2012). À medida que agentes mais novos, como anticorpos anti-PD1 ou anti-PDL1 foram testados, novamente o melanoma foi a histologia mais responsiva (Topalian et al., 2012). No entanto, outros tumores, como câncer de pulmão, bexiga e cabeça e pescoço com altas taxas de mutação (principalmente relacionados a carcinógenos de cigarro) também mostraram taxas de resposta significativas (American Association for Cancer Research, 2015 Brahmer et al., 2015). Talvez o mais convincente tenha sido a descoberta de que a maioria dos cânceres de cólon, que tinham baixas taxas de mutação, não responderam a esses agentes, mas o subconjunto com defeitos de reparo de incompatibilidade de DNA (e taxas muito mais altas de mutação) foi altamente responsivo ao anti-PD1 como eram um conjunto de tumores não colorretais com defeitos de reparo de incompatibilidade (Tabela 2 Le et al., 2015). No entanto, a validação da hipótese de que as respostas imunes induzidas por mutação estavam envolvidas na rejeição do tumor exigia que células T reativas à mutação específicas causassem rejeição do tumor quando transferidas de forma adotiva para um paciente. Em 2014, Tran et al. estudaram um paciente com colangiocarcinoma metastático refratário à quimioterapia (Tran et al., 2014). Uma metástase pulmonar foi ressecada, WES realizada e múltiplas culturas TIL cultivadas a partir de fragmentos individuais do tumor. Inicialmente, o paciente foi tratado com Cy-Flu seguido por 4 × 10 10 TIL em massa de vários fragmentos (sem teste de reatividade, pois não havia tumor autólogo disponível) junto com quatro doses de IL-2. O paciente teve uma resposta menor, mas recaída após 7 meses. Seu tumor foi encontrado para abrigar 26 mutações não-sinônimas e minigenes que codificam cada aminoácido mutado e os 12 resíduos de tipo selvagem em ambos os lados (para abranger não apenas epítopos curtos de Classe I apresentados, mas todos os epítopos apresentados de Classe II possíveis) foram sintetizados e concatenados em três minigenes tandem. As células dendríticas autólogas foram transfectadas com ARN destes minigenes e cada cultura de fragmento TIL testada independentemente para o reconhecimento de qualquer um dos produtos dos minigenes em tandem. Um era reativo com um dos minigenes em tandem e o minigene individual dentro dele que conferia o reconhecimento de TIL provou codificar a proteína de interação ERBB2 (ERBB2IP) contendo uma mutação E805G que estava dentro do epítopo apresentado pela molécula de Classe II HLA-DQB1 * 0601. Uma cultura TIL era 95% pura para um clone de células T VB22 + reativo com este peptídeo e foi cultivada em grandes números para retratamento. O paciente então recebeu outra infusão TIL de 12 × 10 10 células, 95% das quais eram este clone CD4 + (a análise retrospectiva mostrou que a primeira infusão continha 1/12 da quantidade deste clone), novamente com Cy-Flu e quatro doses de IL-2. Quase 2 anos depois, ela teve uma regressão quase completa de seus tumores com redução contínua (Fig. 2). Desde então, a investigação de vários outros tumores de vários tipos confirmou que TIL reativo à mutação pode ser encontrado na maioria dos cânceres gastrointestinais (Tran et al., 2014), bem como câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de mama e câncer de pâncreas. Os esforços atuais são direcionados para determinar se essas células T podem ser eficazes na imunoterapia adotiva e otimizar sua atividade usando combinações de outros agentes imunoterapêuticos. A presença desses antígenos "não próprios" resultantes de mutações somáticas em tumores humanos e o potencial de ter TCRs de alta afinidade no repertório de células T contra eles que não foram editados por deleção tímica central abre a porta para encontrar respostas antitumorais endógenas para ser explorado contra a maioria dos tipos de câncer. Essa reatividade endógena contra neoantígenos pode, de fato, ser a via comum responsável pela eficácia das imunoterapias atualmente aprovadas, como a interleucina-2 e os inibidores de checkpoint (Van Allen et al., 2015).

Mesa 2 . Impacto da deficiência de reparo de incompatibilidade na frequência de mutação e na resposta ao pembrolizumabe

CRC com defeito de reparo incompatívelCRC proficiente em reparo de incompatibilidadeMismatch Repair-Deficient Non-CRC
Pts tratados10187
Respostas completas001
Respostas parciais404
Taxa de resposta40%0%71%
Tumores Pt sequenciados762
Média # mutações somáticas1875731455

Figura 2 . Paciente com colangiocarcinoma metastático após transferência adotiva de células T de linfócitos infiltrantes de tumor altamente selecionados (95% clonal) para um clone CD4 + reativo com um epítopo mutado na proteína interativa ERBB2, expressa por seu câncer. As varreduras de pré-tratamento do pulmão e do fígado (à esquerda) e as varreduras correspondentes 20 meses depois (à direita) são mostradas.

A capacidade de modificar geneticamente células T humanas com alta eficiência não se limita a apenas redirecionar a especificidade. Também permite que a função das células T seja alterada para melhor efeito de rejeição do tumor. Uma experiência clínica recente introduzindo a secreção de IL-12 no melanoma TIL para melhorar o processamento de antígenos e a secreção de citocinas parácrinas no microambiente tumoral resultou em uma taxa de resposta objetiva de 63% em um grupo de 16 pacientes que receberam números muito menores de TIL do que o normal com apenas linfodepleção, mas sem IL-2 (Zhang et al., 2015). Embora encorajadoras, as respostas provaram ser principalmente de curta duração e os níveis tóxicos de IL-12 foram observados em um paciente. Outras abordagens farmacológicas e metodológicas aplicadas durante o crescimento das células T ou in vivo também estão sendo investigadas para modificar as funções efetoras e contornar a imunossupressão local ou controlar o estado de diferenciação das células T transferidas está sendo investigado com base em dados pré-clínicos (Gattinoni et al. , 2009 Hinrichs et al., 2008). Aqui, novamente, a transferência adotiva de células T expandidas in vitro representa a melhor oportunidade para "esculpir" precisamente a resposta das células T usando modificações genéticas e somáticas para alcançar a rejeição do tumor.


Os talentos de cada criança são únicos - identificar esses talentos é o primeiro passo para liberar seu potencial. Oferecemos uma variedade de programas para todos os tipos de mentes jovens, bem como apoio e conselhos para famílias que procuram nutri-los. Também está disponível ajuda para a escolha de cursos e obtenção de crédito escolar.

Nossa dedicação em apoiar jovens acadêmicos vai muito além da sala de aula. Desde o início do CTY em 1979, temos estado na vanguarda da pesquisa em educação de superdotados - equipando educadores para melhor identificar, servir e desafiar seus alunos mais avançados.


Afiliações

Departamento de Biologia Molecular e Celular, California Institute for Quantitative Biosciences (QB3), Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, CA, EUA

Jonathan A Winger e John Kuriyan

Departamento de Química, Instituto de Biociências Quantitativas da Califórnia (QB3), Instituto Médico Howard Hughes, Universidade da Califórnia, Berkeley, CA, EUA

Jonathan A Winger e John Kuriyan

Centro de Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências, Viena, Áustria


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