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Por que a estenose da artéria renal leva à ativação do sistema Renina-Angiotensina?


No meu entendimento atual, estenose ou estreitamento das artérias significaria pressão arterial mais alta, semelhante à aterosclerose. Portanto, o sistema Renin deve ser suprimido para conter a pressão alta. Mas…

Li em um livro que a estenose da artéria renal significa menor fluxo sanguíneo no rim devido ao estreitamento da artéria. Assim, o sistema Renin é ativado para aumentar a pressão arterial.

Então, por que o estreitamento da artéria renal causa uma diminuição na pressão arterial, e não um aumento?


Então, por que o estreitamento da artéria renal causa uma diminuição na pressão arterial, e não um aumento?

Não é verdade. Isso causa um aumento.

Se o fluxo sanguíneo para o rim for diminuído por qualquer motivo (por exemplo, hemorragia ou desidratação), o rim é um dos órgãos que irá proteger sua perfusão, causando um aumento na PA através do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) .

Muito resumidamente: decr. fluxo sanguíneo -> secreção de renina pelas células justaglomerulares -> conversão do angiotensinogênio sérico em angiotensina I (+ ECA) -> angiotensina II => PA elevada (por uma série de mecanismos).

Se houver estenose da artéria renal, o rim tentará compensar isso (localmente) reduziu o fluxo sanguíneo ao ativar o RAAS. O rim não "sabe" que o fluxo / pressão sanguínea é reduzido apenas localmente. Causa hipertensão sistêmica como forma de aumentar o fluxo sanguíneo.

A aterosclerose é uma bola de cera totalmente diferente.


O papel do rim na regulação da pressão arterial

O rim desempenha um papel central na regulação da pressão arterial. Um grande corpo de evidências experimentais e fisiológicas indica que o controle renal do volume extracelular e da pressão de perfusão renal estão intimamente envolvidos na manutenção da circulação arterial e da pressão sanguínea. A pressão de perfusão da artéria renal regula diretamente a excreção de sódio - um processo conhecido como natriurese de pressão - e influencia a atividade de vários sistemas vasoativos, como o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Como resultado, muitos pesquisadores argumentam que a identificação de qualquer aumento acentuado na pressão arterial requer o restabelecimento da relação entre a pressão arterial e a excreção urinária de sódio, o que pode ocorrer por uma série de mecanismos sistêmicos ou locais. Quase todas as formas monogênicas de hipertensão afetam os locais renais associados ao manuseio e transporte de sódio. Modelos experimentais de hipertensão espontânea, como o rato Dahl sensível ao sal, têm sido usados ​​para estudar os efeitos do transplante de rim na pressão arterial. Os resultados de estudos de transplante de rim indicam que a sensibilidade à pressão para ingestão de sódio "segue" o rim, o que significa que o receptor de um "rim resistente ao sal" adquire resistência ao sódio e que o receptor de um "rim sensível ao sal" adquire sensibilidade à pressão . Os exemplos acima e discutidos nesta revisão demonstram que não deve ser surpresa que a maioria dos distúrbios que afetam o rim ou a vasculatura renal comumente levam a formas secundárias de hipertensão.


Mecanismo

O RBF se origina no hilo do rim, através da artéria renal. Da artéria segmentar à artéria interlobar, o sangue chega paralelo à junção corticomedular na artéria arqueada. Isso dá origem às artérias interlobulares que se irradiam em direção à superfície. As arteríolas aferentes se ramificam, levando ao glomérulo da cápsula de Bowman & # x02019s. A partir daqui, as arteríolas eferentes começam a formar o sistema venoso e se subdividir em outro conjunto de capilares conhecido como capilares peritubulares. O sangue então sai do rim e entra na circulação venosa. No entanto, as arteríolas eferentes que estão localizadas acima da borda corticomedular viajam para baixo na medula. Eles ainda se dividem em vasa recta que circundam o Laço de Henle. O objetivo desses vasos é fornecer capilares localizados na medula oblonga. As diferenças entre o fluxo sanguíneo do córtex renal e da medula têm um papel significativo na regulação da osmolalidade tubular. O alto fluxo sanguíneo e os capilares peritubulares no córtex mantêm um ambiente intersticial dos túbulos corticais renais semelhante ao do plasma sanguíneo. No entanto, na medula, o ambiente intersticial é diferente do plasma sanguíneo. [3] Essa diferença crucial desempenha um papel significativo no gradiente osmótico medular e na regulação da excreção de água.

O RBF representa cerca de 20% do débito cardíaco total - cerca de 1 litro por minuto. O fluxo no rim segue os mesmos princípios hemodinâmicos observados em outras partes de outros órgãos. O RBF é proporcional à diferença de pressões entre a artéria e a veia renal, mas inversamente proporcional à resistência da vasculatura. A resistência é influenciada pelo fato de um vaso estar em série ou & # x000a0 em paralelo. Como o rim tem uma vasculatura paralela, a resistência total diminui, sendo responsável pelo maior fluxo sanguíneo.

A taxa de filtração glomerular (TFG) é a quantidade de fluido filtrado do glomérulo para a cápsula de Bowman & # x02019s por unidade de tempo. Ele indica a condição do rim e pode ser usado para ajudar a orientar o manejo em casos como doença renal crônica. A barreira de filtração glomerular foi projetada exclusivamente para impedir a passagem de certas substâncias de acordo com o tamanho e a carga. É composto por uma camada interna de endotélio capilar fenestrado que é livremente permeável a tudo, exceto às células sanguíneas e moléculas de 100 nm ou mais. A camada média é uma membrana basal composta de colágeno tipo IV e sulfato de heparano. A camada epitelial mais externa consiste em processos podocitários do pé interpostos com a membrana basal. Impede a entrada de moléculas maiores que 50 a 60 nm. Todas as camadas contêm glicoproteínas carregadas negativamente que também ajudam a prevenir a entrada de outras moléculas carregadas negativamente, principalmente albumina.

A TFG pode ser determinada pela equação de Starling, que é o coeficiente de filtração multiplicado pela diferença entre a pressão oncótica capilar glomerular e a pressão oncótica espacial de Bowman subtraída da diferença entre a pressão hidrostática capilar glomerular e a pressão hidrostática espacial de Bowman. Aumentos na pressão hidrostática capilar glomerular causam aumentos na pressão de filtração líquida e na TFG. No entanto, os aumentos na pressão hidrostática do espaço de Bowman causam diminuições na pressão de filtração e na TFG. Isso pode resultar de constrição ureteral. Aumentos na concentração de proteínas aumentam a pressão oncótica capilar glomerular e atraem fluidos por osmose, diminuindo assim a TFG.

A fração de filtração (FF) é a fração do fluxo plasmático renal (RPF) filtrada através do glomérulo. A equação é a TFG dividida por RPF. O FF é de cerca de 20%, o que indica que os 80% restantes continuam seu caminho através da circulação renal. Quando a fração de filtração aumenta, a concentração de proteína dos capilares peritubulares aumenta. Isso leva a uma absorção adicional no túbulo proximal. Em vez disso, quando a fração de filtração diminui, a quantidade de fluido sendo filtrado através da barreira de filtração glomerular por unidade de tempo também diminui. A concentração de proteína a jusante nos vasos peritubulares diminui e a capacidade de absorção dos túbulos proximais também diminui.

Os rins têm mecanismos projetados para preservar a TFG dentro de uma certa faixa. Se a TFG estiver muito baixa, os resíduos metabólicos não serão filtrados do sangue para os túbulos renais. Se a TFG for muito alta, a capacidade de absorção de sal e água pelos túbulos renais fica sobrecarregada. A autorregulação gerencia essas mudanças na TFG e no RBF. Existem dois mecanismos pelos quais isso ocorre. O primeiro é chamado de mecanismo miogênico. Durante o alongamento aumentado, as arteríolas aferentes renais se contraem para diminuir a TFG. O segundo mecanismo é chamado de feedback tubuloglomerular. Esses mecanismos têm uma interação importante, pois cada um deles cria oscilações individuais, causando um sinal elétrico de propagação sincronizada entre os néfrons. localizado. [5] Ele detecta o fluxo e a concentração de sódio. O ATP é liberado e o cálcio aumenta nas células musculares granulares e lisas da arteríola aferente. Isso causa constrição da arteríola e diminuição da liberação de renina. Esse processo geral ajuda a diminuir a TFG e a mantê-la em uma faixa limitada, embora ligeiramente mais alta do que a linha de base. Se houver TFG baixa, haverá diminuição do fluxo de fluido e distribuição de sódio. A mácula densa responde diminuindo a liberação de ATP, e há uma diminuição subsequente do cálcio das células musculares lisas da arteríola aferente. O resultado que se segue é a vasodilatação e aumento da liberação de renina na tentativa de aumentar a TFG. A faixa de pressão auto-regulatória está entre 80 e 180 mm Hg. Fora dessa faixa, esses mecanismos mencionados acima falham.


Hipertensão Renovascular

A estenose da artéria renal é devida à doença atrerosclerótica na grande maioria dos pacientes ou à displasia fibromuscular da parede arterial no paciente mais jovem, geralmente do sexo feminino.

RAS pode causar hipertensão e pode eventualmente causar insuficiência renal. Freqüentemente, é bilateral e é responsável por até 15% dos pacientes que necessitam de diálise de longo prazo. Está associada a aneurisma de aorta, neurofibromatose ou pode ser de origem traumática

5% dos casos de hipertensão são causados ​​por estenose da artéria renal (RAS).

10% dos casos de RVH são devidos à febre aftosa

Forte predileção por mulheres jovens caucasianas (M: F = 8: 1)

O envolvimento da artéria renal bilateral com extensão para a porção distal da artéria e seus ramos é comum

Fumar é um fator de risco importante

É provável que seja por isso que a RVH secundária ao ARAS não remite após a revascularização

O quadro geral é misto, com fatores de renina e volume desempenhando um papel

2. Hipertrofia do rim contralateral

3. Hiperfiltração
- ocorre nos néfrons funcionais do rim não eficaz, o que leva à glomeruloesclerose

O efeito dos ARBs em uma função renal dependente de ATII é que quando você bloqueia a ATII (contrai a eferente), de alguma forma, a constrição aumentará sua filtração de TFG. Quando você dilata isso, você libera a pressão, a filtração vai cair.

Os idosos têm formação ateromatosa.

3. HTN grave ou resistente

4. Deterioração do controle da pressão arterial em pacientes hipertensos aderentes de longa data

5. Deterioração da função renal com IECA

6. Evidência de hiperaldosteronismo secundário (potássio plasmático baixo, renina alta)

7. Edema pulmonar & quotflash & quot recorrente e urgência hipertensiva (mais comum com RAS bilateral)
- Às vezes o seu paciente está muito estável e de repente ele vai ter edema pulmonar e episódios de urgência hipertensiva.

8. Pacientes idosos com PVD (dse vascular periférica)

9. Sopro abdominal (OR 11,5)
- É importante auscultar os principais vasos do abdômen.

10. Azotemia renal inexplicada

11. & gt1,5 cm de diferença no tamanho do rim na US (70% dos rins atróficos em idosos estão associados com ARAS)


O sistema renina-angiotensina e o controle da pressão arterial

O sistema renina-angiotensina ou RAS regula a pressão sanguínea e o equilíbrio de fluidos no corpo. Quando o volume de sangue ou os níveis de sódio no corpo estão baixos, ou o potássio no sangue está alto, as células renais liberam a enzima renina. A renina converte o angiotensinogênio, que é produzido no fígado, no hormônio angiotensina I. Uma enzima conhecida como ACE ou enzima conversora de angiotensina encontrada nos pulmões metaboliza a angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II provoca a constrição dos vasos sanguíneos e o aumento da pressão arterial. A angiotensina II estimula a liberação do hormônio aldosterona nas glândulas supra-renais, o que faz com que os túbulos renais retenham sódio e água e excretem potássio. Juntas, a angiotensina II e a aldosterona atuam para aumentar o volume sanguíneo, a pressão arterial e os níveis de sódio no sangue para restaurar o equilíbrio de sódio, potássio e fluidos. Se o sistema renina-angiotensina torna-se hiperativo, o resultado é uma pressão alta de forma consistente.


Conjunto Flashcard Compartilhado

Diuréticos tiazídicos, inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de Ca ++ são considerados os medicamentos de primeira escolha, a menos que contra-indicados.

A clonidina é um agonista do receptor alfa-2. Ativa os receptores a2 no Núcleo Tractus Solitarius e na Medula Ventrolateral Rostral. Sua ação aqui diminui o tônus ​​simpático central, isso diminui a FC, a contratilidade, a vasoconstrição, causando uma queda na pressão arterial média!

A metildopa é outra droga simpatoplégica de ação central que tem um MoA semelhante. (primeiro metabolizado em um agonista a2)

Essas drogas são drogas de segunda escolha no tratamento da hipertensão.

A clonidina é uma droga simpatoplégica de ação central. Freqüentemente, causa sedação, diminuição do sono REM, bradicardia, xerostomia e disfunção sexual.

(na verdade, quase todos os anti-hipertensivos podem causar disfunção sexual em homens)

Metildopa, o outro simpatoplégico de ação central (indireto), também pode causar anemia hemolítica (teste coombs positivo), hiperprolactinemia e hepatotoxicidade. Mas a metildopa é o DOC para hipertensão durante a gravidez.

Prazosin é um antagonista alfa-1. Antagonistas alfa-1 são raramente usados ​​no tratamento da hipertensão atualmente. Eles atuam bloqueando seletivamente os receptores a1, levando a uma diminuição do TPR.

Os antagonistas alfa-1 freqüentemente causam hipotensão postural. Isso geralmente ocorre após a primeira dose do medicamento e é denominado "fenômeno da primeira dose". Isso representa o risco de isquemia miocárdica ou cerebral e síncope. Por causa disso, o paciente geralmente é iniciado com 1/2 da dosagem normal.

Os bloqueadores A1 também podem causar palpitações. Pode ocorrer incontinência urinária porque o bloqueio a1 causa relaxamento do esfíncter. Tal como acontece com a maioria dos anti-hipertensivos, pode resultar em disfunção sexual, podendo incluir priapismo.

Os beta-bloqueadores diminuem o débito cardíaco (B1)

Os bloqueadores beta inibem o sistema renina-angiotensina. (Os receptores B1 estimulam a liberação de renina das células justaglomerulares)

Outros mecanismos incluem redução na liberação de NE e redução do tônus ​​simpático central.

O propranolol é um beta-antagonista não específico. Labetalol é um alfa-antagonista e beta-agonista parcial.

HR: propranolol = diminuição (b1)

CO: Propranolol = diminuição (b1)

Tom venoso: propranolol = inalterado

Hipotensão Postural: propranolol = insignificante

Os betabloqueadores são usados ​​sempre que houver hipertensão com um cenário concomitante em que os b-bloqueadores sejam eficazes. Isso inclui:

1) hipertensão hipercinética essencial (devido ao aumento de CO, taquicardia etc.)

2) Arritmias supraventriculares

3) Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

5) Pós-infarto do miocárdio

6) Emergência hipertensiva (labetalol)

O nitroprussiato causa aumento da FC, diminuição do tônus ​​venoso e diminuição geral do débito cardíaco. Isso ocorre porque a diminuição do tônus ​​venoso diminui a pré-carga, o que leva a uma diminuição da VS e à elevação da FC. A diminuição relativa do SV é maior do que o aumento da FC, então o CO cai ligeiramente.

O TPR também cai devido à vasodilatação.

A hipotensão postural é proeminente por causa da redução da TPR.

O cianeto irá se acumular se o vasodilatador nitroprussiato for administrado em doses muito altas. Isso levará à acidose metabólica, arritmias e colapso cardiovascular. Lembre-se de que o cianeto inibe o complexo IV da cadeia de transporte de elétrons, impedindo a produção aeróbia de ATP. Os miócitos cardíacos dependem totalmente da respiração aeróbica!

Administrar tiossulfato de sódio ou hidroxicobalamina para evitar acumulação de cianeto. Casos de envenenamento por cianeto podem ser tratado com nitrito de amila.

O nitroprussiato é administrado por via intravenosa. Os eritrócitos o metabolizam, liberando cianeto, que é então convertido em tiocianato. Esses dois subprodutos são altamente tóxicos. Também é liberado óxido nítrico, que produz o efeito vasodilatador, benéfico nos casos de hipertensão.

Administre tiossulfato de sódio ou hidroxicobalamina para prevenir o acúmulo de cianeto. Se já houver toxicidade de cianeto, administrar nitrito de amila para combatê-lo / tratá-lo.

O nitoroprussiato causa vasodilatação de veias e arteríolas. Isso leva a uma diminuição profunda no TPR. Também reduz muito a pré-carga do coração. Essa pré-carga reduzida é a razão de muitas de suas contra-indicações, que incluem:

circulação cerebral prejudicada: VS e CO reduzidos prejudicam ainda mais o fluxo sanguíneo para o cérebro.

Estenose aórtica: reduz ainda mais o fluxo sanguíneo através da aorta estenosada e prejudica a capacidade do coração de se contrair contra o aumento da pós-carga (Lei de Starling, diminuição do EDV = diminuição da contratilidade).

Os medicamentos que causam pré-carga reduzida são contra-indicados na cardiomiopatia hipertrófica.

Também não use em pacientes que não conseguem metabolizar o nitroprussiato com segurança. Esses pacientes não possuem a enzima rodanase, que desintoxica o cianeto ao reagir com doadores de enxofre para formar tiocianato. Nestes pacientes, os níveis de cianeto atingirão facilmente a toxicidade

Use um beta-bloqueador (esmolol) com nitroprussiato.

Você também pode usar um bloqueador de canal de Ca ++ que atue no coração (verapamil) com nitroprussiato.

É proposto que a hidralazina inibe a liberação de Ca ++ do retículo sarcoplasmático do músculo liso. Seus efeitos colaterais incluem:

Fraqueza muscular, dor de cabeça, tontura, palpitações, isquemia miocárdica.

A hyrdralazina também pode precipitar reações imunes, resultando em síndrome lupóide, doença do soro, anemia hemolítica e vasculite.

O minoxidil é um vasodilatador usado apenas no tratamento de hipertensão grave que respondeu mal a outros medicamentos. Isso se deve ao seu alto grau de toxicidade. É um pró-fármaco que deve ser transformado pelo fígado na molécula ativa. Portanto, não é um bom medicamento para escolher em pacientes com doença hepática. Promove a abertura dos canais de K + nas membranas musculares lisas, levando à hiperpolarização e relaxamento. Ele atua apenas nas arteríolas, não nas veias.

O minoxidil, um vasodilatador que abre os canais de K +, comumente causa hipertricose. Este é o crescimento excessivo de pelos no corpo. (o diazóxido também pode causar isso)

Também pode causar derrame pericárdico. Taquicardia, palpitações, rubor são resultados do poderoso efeito vasodilatador. Se forem muito pronunciados, podem até promover insuficiência cardíaca!

Podem ocorrer reações alérgicas, como a síndrome de Stevens-Johnson.

Devido à sua alta toxicidade, o minoxidil raramente é mais usado. No entanto, pode ser usado localmente para tratar a calvície (porque promove hipertricose)

("mino" como "minotauro", que é coberto de cabelo)

(ou: ambas as drogas com "OX" no nome causam crescimento excessivo de cabelo)

Apenas o nitroprussiato tem grande probabilidade de hipotensão postural.

A hidralazina, o minoxidil, o diazóxido e o fenoldopam apresentam um risco insignificante de hipotensão postural.

Diazóxido não deve ser usado em Diabetics porque causa hiperglicemia (resistência à insulina). Este efeito colateral também limita seu uso para emergências agudas e não para tratamento crônico.

Não use em problemas de fluxo sangüíneo cerebral ou estenose aórtica porque o diazóxido pode causar hipotensão excessiva, agravando ambas as condições.

O fenoldopam é um agonista D1 específico. Vasodila os leitos renais e mesentéricos. Tem meia-vida muito curta, por isso não pode ser usado no tratamento crônico e, em vez disso, é reservado apenas para emergências hipertensivas.

Fenoldopam é contra-indicado no glaucoma

A diminuição da pressão arterial resulta em uma diminuição da TFG. Mais Na + é absorvido no túbulo proximal, menos Na + atinge a mácula densa. A função da mácula densa é detectar a concentração de Na + no fluido tubular. A falta de Na + na mácula densa sinaliza às células justaglomerulares para liberar renina. A renina cliva o angiotensinogênio em angiotensina I. As enzimas da ECA convertem a angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II causa contração preferencial das arteríolas eferentes no glomérulo, restaurando a TFG. Também estimula a liberação de aldosterona, promovendo a recaptação de sal e água pelos rins, o que também restaura a PA e a TFG.

A liberação de renina também pode ser estimulada pelos receptores Beta-1 das células justaglomerulares e pelos receptores de estiramento nas arteríolas aferentes.

Lembre-se de que isso leva à abertura dos canais de Ca ++, o que explica por que causa vasoconstrição e aumento da liberação de catecolaminas e aldosterona pelas supra-renais.

Os antagonistas do receptor da angiotensina II são os "sartans", por exemplo Losartan.

(UMAngiotensinaReceptouUmtagonista)

Essas drogas bloqueiam seletivamente o receptor AT1, o receptor responsável pela maioria dos efeitos da angiotensina II, resultando em vasodilatação e perda de sal / água. Esses "sartan"as drogas bloqueiam a angiotensina II mais completamente do que os inibidores da ECA.

Hipotensão postural (fenômeno da primeira dose)

Hipercalemia (porque bloqueia a aldosterona)

Angioedema (raro), devido à bradicinina, que pode causar obstrução das vias aéreas e asfixia! A pele do rosto, a garganta e a língua incham ao longo de minutos a horas. Lembre-se de que a bradicinina é um vasodilatador potente que também aumenta a permeabilidade vascular. Uma das ações da ECA é quebrar a bradicinina: portanto, seu acúmulo em pacientes que tomam inibidores da ECA.

Fetotóxico, então evite na gravidez

Captopril é um inibidor ACE. Todos os inibidores da ECA ("__prils") são contra-indicados em:

Gravidez! (medicamentos da categoria D)

Estenose da artéria renal = requer sistema renina-angiotensina para manter a TFG por constrição preferencial da arteríola eferente mediada pela angiotensina-II. Aqui está absolutamente contra-indicado, pois você matará o paciente se administrá-lo.

Hipercalemia (porque bloqueia a aldosterona)

Antagonistas do receptor da angiotensina II, como losartan, têm contra-indicações semelhantes aos inibidores da ECA porque os efeitos e o sistema sobre os quais atuam são os mesmos.

Absolutamente contra-indicado na estenose da artéria renal!

Não use em pacientes hipercalêmicos.

Não use durante a gravidez (medicamentos da categoria D)

Eles não estão associados a tosse seca ou angioedema porque não previnem o metabolismo da ECA da bradicinina.

"sartans"são frequentemente combinados com diuréticos tiazídicos

Primeiro tente modificações no estilo de vida: perda de peso, redução do sódio na dieta, parar de fumar, fazer mais exercícios.

Então, se não responder, comece com um dos anti-hipertensivos de primeira escolha (inibidores da ECA, diuréticos, bloqueadores dos canais de Ca ++)

Um paciente com hipertensão em estágio 2 requer tratamento com uma combinação de dois medicamentos. Uma dessas drogas é um diurético tiazídico. O outro pode ser um inibidor de ACE, antagonista do receptor AT ou bloqueador do canal de Ca ++.

Se isso não atingir as metas de pressão arterial, adicione outro medicamento de um MoA diferente.


Bloqueadores do receptor de angiotensina

A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão da insuficiência cardíaca (IC). A angiotensina II, um dos neuro-hormônios mais potentes desse sistema, é conhecido por causar vasoconstrição, retenção de sódio, hipertrofia cardíaca, morte celular, disfunção endotelial e outros efeitos cardiovasculares prejudiciais. A maioria dessas ações é mediada pelo receptor da angiotensina II tipo 1 (AT1). Os bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs) bloqueiam seletivamente a ligação da angiotensina II ao receptor AT1.

Evidência de ARBs como alternativas aos inibidores da ECA em pacientes com IC crônica

Com a eficácia comprovada dos inibidores da ECA na IC com função sistólica deprimida, vários estudos avaliaram a eficácia dos ARBs em comparação com os inibidores da ECA. O ensaio de avaliação do losartan nos idosos (ELITE I) em pacientes idosos com insuficiência cardíaca sintomática e disfunção sistólica do VE não demonstrou diferença significativa no desfecho primário de um aumento persistente de & gt 0,3 mg / dL na creatinina sérica entre os grupos losartan e captopril , mas sugeriu melhores resultados a longo prazo com o ARB.

Um segundo estudo maior, a Avaliação de Losartan em Idosos II (ELITE II), não mostrou diferença significativa na mortalidade por todas as causas com tratamento com captopril versus losartan em pacientes com IC. De fato, os inibidores da ECA pareceram ser marginalmente superiores aos ARBs (razão de risco 1,13, IC 95% 0,95-1,35, p = 0,16). Embora esse achado possa ser interpretado como um suporte à possibilidade de que os efeitos da bradicinina dos inibidores da ECA possam conferir um benefício prático em pacientes com insuficiência cardíaca, também foi sugerido que a dose de losartan usada nos ensaios ELITE (50 mg por dia) pode não bloquear totalmente os receptores AT1.

Com base no ensaio ELITE II, os inibidores da ECA continuaram a ser recomendados como agentes de primeira linha para pacientes com IC e fração de ejeção deprimida, mas se os pacientes não conseguissem tolerar os inibidores da ECA para eventos adversos como tosse ou angioedema, ARBs eram oferecidos como agentes alternativos úteis para bloquear o RAAS. Suporte adicional para ARBs como uma estratégia alternativa em pacientes com HF intolerantes a inibidores da ECA foi fornecido pelos resultados do ensaio Valsartan na insuficiência cardíaca (Val-HeFT) no pequeno subgrupo de pacientes (7%) que não tomavam inibidores da ECA no início do estudo, que mostrou uma redução de 33% na mortalidade e uma redução de 49% na mortalidade e morbidade com valsartan.

A resposta definitiva para saber se os BRAs são uma alternativa eficaz em pacientes com IC sistólica que são intolerantes aos inibidores da ECA foi fornecida pelo Candesartan em Insuficiência Cardíaca: Avaliação da Redução da Mortalidade e Morbidade (CHARM) - ensaio alternativo. Pacientes com IC sintomática com ejeção deprimida e histórico de intolerância aos inibidores da ECA foram randomizados para ARB, candesartan ou placebo. Candesartan foi associado a uma redução significativa de 23% no desfecho composto primário de mortalidade cardiovascular ou hospitalização por IC (razão de risco 0,77, IC 95% 0,67-0,89 p = 0,0004).

Assim, os resultados do estudo CHARM alternativo, juntamente com a análise de subgrupo no estudo Val-HeFT de 7% dos pacientes que não estavam tomando inibidores da ECA, mostraram que os ARBs (especificamente candesartana e valsartana) conferem benefício significativo na mortalidade e morbidade em pacientes com IC que são intolerantes aos inibidores da ECA e, portanto, constituem uma boa estratégia alternativa nesses pacientes.

Evidência de ARBs em adição aos inibidores da ECA em pacientes com IC crônica

Dois grandes ensaios clínicos recentes, o ensaio Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) e o ensaio CHARM-Added, avaliaram desde então o benefício sobre a morbilidade e mortalidade da adição de ARBs em doentes com IC que já tomam inibidores da ECA. No Val-HeFT, o valsartan começou com uma dose de 40 mg duas vezes ao dia, titulada até 80 mg duas vezes ao dia e depois para 160 mg duas vezes ao dia em terapia de base com inibidores da ECA (93%) e bloqueadores beta (35%) em pacientes com A IC sistólica sintomática reduziu o desfecho combinado de mortalidade e morbidade em 13,2%.

Isso se deveu principalmente à redução de 24% na taxa de hospitalizações por IC, e não à mortalidade. O estudo CHARM-Added também demonstrou que em pacientes com IC sistólica sintomática já em tratamento com um inibidor da ECA, betabloqueadores (55%), candesartan reduziu a morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,85 IC 95% não ajustado 0,75-0,96 p = 0,01).

Evidências para ARBs em pacientes com IC crônica e fração de ejeção preservada (HF-PEF)

Os ARBs, bem como os inibidores da ECA, mostraram retardar a progressão ou induzir a regressão da hipertrofia ventricular esquerda por meio de seus efeitos na pressão arterial e no miocárdio, mas não demonstraram nenhum benefício de mortalidade no HF-PEF. O ensaio CHARM-Preserved avaliou se o candesartan teria um efeito benéfico no desfecho composto de mortalidade cardiovascular ou hospitalização por IC em pacientes com HF-PEF e não mostrou diferença significativa no desfecho primário de morte cardiovascular ou hospitalização por IC (HR 0,89, 95% CI 0,77-1,03 p = 0,118). Da mesma forma, no estudo I-PRESERVE, o tratamento com irbesartan não mostrou nenhum benefício significativo na mortalidade por todas as causas ou hospitalizações CV em pacientes com HF-PEF.

Evidências para ARBs em pacientes de alto risco pós-infarto do miocárdio

Os inibidores da ECA têm sido consistentemente benéficos na melhoria da morbidade e mortalidade em pacientes de alto risco pós-infarto do miocárdio. Os ARBs foram avaliados quanto ao benefício em pacientes de alto risco pós-infarto do miocárdio, tanto como alternativa aos inibidores da ECA quanto quando adicionados à terapia com inibidores da ECA. No ensaio ideal no enfarte do miocárdio com o antagonista da angiotensina II Losartan (OPTIMAAL), losartan (50 mg / dia), quando comparado com o inibidor da ECA, captopril (150 mg / dia), em doentes de alto risco pós-enfarte agudo do miocárdio mostrou um tendência forte, mas não significativa, em favor de captopril em vez de losartan no desfecho primário de mortalidade por todas as causas (RR 1,13, IC 95% 0 • 99–1 • 28, p = 0,07).

Um desfecho pré-especificado de mortalidade CV atingiu significância em favor do captopril (p = 0,03) e a primeira hospitalização por IC tendeu a favor do captopril (RR para losartan: captopril 1,16, IC 95% 0,98, 1,37, p = 0,07). A dose relativamente baixa e o curso de titulação lento de losartan neste estudo podem ter contribuído para esses resultados. Valsartan no ensaio de infarto agudo do miocárdio (VALIANT) comparou os efeitos do valsartan, captopril ou ambos em uma população de pacientes de alto risco com evidência clínica ou radiológica de IC e / ou evidência de disfunção sistólica ventricular esquerda após infarto agudo do miocárdio, e demonstrou que o valsartan foi comparável a captopril em termos de mortalidade geral, bem como o desfecho composto de desfechos cardiovasculares fatais e não fatais.

Enquanto os pacientes que receberam terapia combinada experimentaram a maioria dos eventos adversos relacionados ao medicamento, os eventos adversos foram menos comuns para a monoterapia, com hipotensão e disfunção renal sendo mais comuns no grupo do valsartan e tosse, erupção cutânea e alteração do paladar mais comuns no grupo do captopril.

Evidências para BRAs na Disfunção Sistólica Ventricular Esquerda Assintomática

Os inibidores da ECA são recomendados para todos os pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática para reduzir a progressão para IC. No entanto, no momento não há dados que apóiem ​​a combinação de inibidores da ECA e BRAs em pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática. Mesmo que não haja dados para confirmar a equivalência de ARBs para inibidores da ECA nesta população de pacientes, os dados de pacientes pós-infarto do miocárdio e pacientes com estudos de insuficiência cardíaca sintomática nos estudos VALIANT e CHARM nos permitem extrapolar que os ARBs, valsartan e candesartan, deve ser usado em pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda assintomática que são intolerantes aos inibidores da ECA.

Diferenças entre drogas dentro da classe

Todos os ARBs são iguais?

Embora todos os ARBs como um grupo bloqueiem o receptor AT1, eles diferem na farmacocinética, incluindo diferenças nas características de ligação. O antagonismo do receptor AT1 foi classificado como superável e intransponível com base na capacidade de mudar a curva de resposta à concentração de angiotensina-II para a direita. Antagonismo superável implica que o bloqueio pelo antagonista pode ser superado com concentrações crescentes de agonista ou angiotensina II, enquanto com antagonismo intransponível, o bloqueio pelo antagonista não pode ser superado com concentrações crescentes de angiotensina II.

Assim, o antagonismo intransponível está associado a uma redução na resposta máxima à angiotensina II, ao passo que o antagonismo superável não está. Com o uso de BRAs, as concentrações plasmáticas de angiotensina II aumentam como resultado da interrupção do feedback negativo no RAAS. Isso fornece uma justificativa teórica para mais benefícios clínicos com o uso de um antagonista bloqueador do receptor AT1 intransponível. Um antagonista do receptor AT1 de ação prolongada intransponível que exibe características de ligação forte não é provável que seja superado pelos níveis mais elevados de angiotensina II circulante. Valsartan, irbesartan, candesartan e um metabolito ativo do losartan são antagonistas intransponíveis do receptor AT1, enquanto o losartan é um antagonista intransponível.

Se este é um fator que contribui para os melhores resultados observados em ensaios clínicos usando valsartan ou candesartan em comparação com losartan em pacientes com IC, entretanto, não está claro. Os resultados de melhor eficácia clínica com uma dose mais alta de losartana, conforme abordado na seção subsequente, sublinham a importância da dose apropriada para esses agentes, o que pode explicar algumas das diferenças nos resultados em ensaios clínicos com certos agentes.

É o medicamento ou é a dose?

Outro fator importante que torna difícil a interpretação das diferenças nos benefícios observados entre os diferentes ARAs é a questão da dosagem apropriada. Escolher a dose apropriada de um agente terapêutico talvez seja tão importante quanto escolher o agente terapêutico correto. Por exemplo, a estratégia de dosagem de 50 mg / dia de losartana vs. 150 mg / dia de captopril favoreceu o captopril no ensaio OPTIMAAL e favoreceu o uso de captopril em vez de losartana em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave no ensaio ELITE II.

A questão da dosagem foi abordada no ensaio HEAAL (avaliação do endpoint de insuficiência cardíaca dos antagonistas da angiotensina I Losartan), que comparou os efeitos da alta dose (150 mg por dia) versus baixa dose (50 mg por dia) de losartan nos resultados clínicos em 3.846 pacientes com Insuficiência cardíaca NYHA Classe II-IV, FEVE de 40% ou menos e intolerância a inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Nesses pacientes, Losartan 150 mg por dia reduziu a taxa de morte ou admissão por insuficiência cardíaca em comparação com losartan 50 mg por dia (HR 0 · 90, IC de 95% 0 · 82-0 · 99 p = 0,027). Compromisso renal, hipotensão e hipercalemia foram ligeiramente mais comuns no grupo de 150 mg do que no grupo de 50 mg, mas esses eventos adversos não levaram a significativamente mais interrupções do tratamento no grupo de 150 mg.

Esses achados sublinham o valor de aumentar as doses de ARB para conferir benefício clínico, e que a dose de fato é importante. É claro a partir do HEAAL que se o losartan deve ser usado para tratar um paciente com insuficiência cardíaca, a dose alvo deve ser 150 mg, mas com cautela para hipercalemia, disfunção renal ou hipotensão em comparação com uma dose de 50 mg por dia. Da mesma forma, em ensaios clínicos de duas populações de pacientes de alto risco com hipertrofia ventricular esquerda hipertensiva e com nefropatia diabética, doses mais elevadas de losartan até 100 mg / dia foram associadas a uma redução significativa na incidência de IC, levantando a questão de saber se mais doses de losartan poderiam ter sido mais eficazes na redução dos desfechos cardiovasculares em OPTIMAAL e ELITE II.

VALIANT testou uma dose mais elevada de valsartan (160 mg duas vezes ao dia), uma dose que é mais elevada do que a sua dose habitual indicada na hipertensão (160 mg por dia). Isso pode ter contribuído para seu benefício equivalente em comparação ao captopril naquele estudo. O fato de que houve maiores reduções na pressão arterial e efeitos adversos relacionados à hipotensão mais frequentes com valsartan em VALIANT em comparação com losartan em OPTIMAAL em relação ao comparador de captopril, também apóia este ponto de vista.

Dado que o valsartan foi tão eficaz quanto o captopril na redução da morte e outros eventos cardiovasculares adversos, a questão levantada pelo estudo VALIANT é se os pacientes de alto risco devem receber um inibidor da ECA ou um BRA após infarto agudo do miocárdio. Vários fatores podem pesar na escolha entre esses dois agentes, incluindo a experiência clínica cumulativa e a tolerabilidade.

Em contraste com os estudos de HF, em que a terapia combinada com inibidores da ECA e ARBs mostrou ser benéfica na morbidade cardiovascular (Val-HeFT) e mortalidade (CHARM), o estudo VALIANT mostrou que a terapia combinada resultou em um aumento nos eventos adversos sem melhorar em geral sobrevivência. Uma série de razões foram apresentadas para os resultados discrepantes no braço de combinação de VALIANT em comparação com aqueles dos ensaios CHARM e Val-HeFT.

Primeiro, a história natural do infarto agudo do miocárdio (VALIANT) é diferente da IC crônica. As hospitalizações por IC tendem a ser um evento significativo para pacientes com IC crônica, enquanto os pacientes com infarto do miocárdio tendem a ter infartos recorrentes e morte cardíaca precoce. Os principais efeitos dos medicamentos que bloqueiam o SRAA podem ser a redução dos eventos de IC, como foi o principal efeito demonstrado com os ARA nos estudos CHARM e Val-HeFT. Assim, pode ser mais fácil mostrar um benefício da terapia combinada com um inibidor da ECA e um ARB na IC do que em pacientes com infarto do miocárdio. Além disso, nos estudos CHARM e Val-HeFT, o ARB foi adicionado ao tratamento em pacientes que já faziam uso de inibidores da ECA por longo prazo, enquanto no VALIANT os dois medicamentos foram iniciados simultaneamente.

A fuga do RAAS é observada em pacientes em terapia de inibição crônica da ECA, onde angiotensina II significativa é formada por vias não-ACE. Nessa situação, um efeito benéfico pode ser mais provável de ser visto se um ARB for adicionado. Mas no estado pós-infarto do miocárdio, se ambos os inibidores da ECA e ARB forem iniciados juntos, o mecanismo de escape pode não estar presente, levando a menos benefícios de um ARB.

Além disso, VALIANT é o único estudo entre os estudos ARB em que a dose do inibidor da ECA foi titulada até um alvo máximo. Isso resultou em uma dose mais elevada de inibidores da ECA no VALIANT (dose média de captopril de 117 mg) do que no CHARM (dose média de captopril de cerca de 80 mg). Isso pode ter diminuído as chances de observar o efeito benéfico da adição de um ARB em VALIANT.

Além disso, o estudo VALIANT empregou uma dose alta de valsartan (160 mg duas vezes ao dia) no braço de monoterapia, mas essa dose foi reduzida à metade no braço de combinação, aumentando a possibilidade de que a dose pode não ter sido alta o suficiente para mostrar um benefício quando adicionada à inibição da ECA em dose total.Isso foi em contraste com o CHARM e Val-HeFT, que usaram altas doses de ARB alvo em todos os pacientes. Tomados em conjunto, os dados não apóiam a adição de rotina de ARBs à terapia padrão com doses-alvo de inibidores da ECA e betabloqueadores em pacientes de alto risco após infarto agudo do miocárdio.

Administração

Iniciação e manutenção

Quando usados, os antagonistas dos receptores da angiotensina devem ser iniciados com as doses iniciais (ver Tabela I e Tabela II).

Tabela I.
Medicamento Dose (s) Diária (s) Inicial (is) Doses máximas Doses médias obtidas em ensaios clínicos
Candesartan 4-8 mg uma vez 32 mg uma vez 24 mg / dia
Losartan 25-50 mg uma vez 50-150 mg uma vez 129 mg / dia
Valsartan 20-40 mg duas vezes 160 mg duas vezes 254 mg / dia
Tabela II.
Medicamento Dose Diária Inicial Dose Diária Máxima Aprovado para a Indicação de
Eprosartan 600 mg 800 mg Hipertensão
Irbesartan 150 mg 300 mg Hipertensão e Nefropatia Diabética
Olmesartana 20 mg 40 mg Hipertensão
Telmisartan 40 mg 80 mg Hipertensão e prevenção primária de DCV em pacientes de alto risco

A pressão arterial (incluindo alterações da pressão arterial postural), a função renal e o potássio devem ser reavaliados em 1-2 semanas após o início e seguidos de perto após as alterações na dose. Pacientes com pressão arterial sistólica abaixo de 80 mm Hg, sódio sérico baixo, diabetes mellitus e função renal comprometida merecem vigilância especial durante a terapia com BRAs. A titulação é geralmente obtida dobrando as doses. Para pacientes estáveis, é razoável adicionar terapia com agentes beta-bloqueadores antes que as doses-alvo completas de IECA ou ARBs sejam atingidas.

Os riscos do tratamento com ARA são atribuídos à supressão da estimulação da angiotensina. Esses riscos de hipotensão, disfunção renal e hipercalemia são maiores quando combinados com outro inibidor desse eixo, como IECA ou antagonistas da aldosterona.

Ação farmacológica

Justificativa para o uso de bloqueadores do receptor de angiotensina na insuficiência cardíaca

Os inibidores da ECA bloqueiam a ação da ECA, a enzima conversora da angiotensina I em angiotensina II, e reduzem a angiotensina II (Figura 1). No entanto, o tratamento com inibidor da ECA não leva à supressão completa dos níveis de angiotensina II, que aumentam gradualmente apesar da terapia crônica com alta dose de inibidor da ECA (fenômeno de escape do inibidor Ace). A inibição competitiva da ECA resulta em aumentos da renina e da angiotensina I, que tendem a superar o bloqueio dessa enzima. Além disso, a produção de angiotensina II também ocorre por vias não-ACE (como quimase, calicreína, catepsina G e tonina), que convertem a angiotensina I em angiotensina II (vias não Ace (Figura 1). Essas considerações forneceram a justificativa para o desenvolvimento de ARBs que oferecem proteção mais completa contra a angiotensina II, bloqueando diretamente o receptor AT1.

Os efeitos benéficos dos inibidores da ECA também são considerados em parte devido ao aumento dos efeitos da bradicinina. Os inibidores da ECA bloqueiam a quebra da bradicinina (Figura 1), que possui atividade vasodilatadora direta e indireta por meio da liberação de óxido nítrico e prostaglandina, além de possuir ações antimitóticas e antitrombóticas que podem ser benéficas na insuficiência cardíaca. Por outro lado, a bradicinina também é provavelmente responsável pela reação adversa da tosse com o uso de inibidores da ECA. Em comparação com os inibidores da ECA, os ARBs não aumentam a bradicinina e não causam tosse. Essas diferenças na modulação neuro-hormonal e nos efeitos adversos entre os inibidores da ECA e os BRAs sugerem que os benefícios e riscos desses agentes podem ser diferentes em pacientes com IC.

Indicações e contra-indicações

Resumo de benefícios clínicos e diretrizes atuais

Os ARBs foram estudados em ensaios clínicos de grande escala e considerados benéficos:

Em pacientes com IC com FEVE reduzida, que são intolerantes ao inibidor da ECA (enzima de conversão da angiotensina).

Como terapia complementar para pacientes com IC com FEVE reduzida que já estão sendo tratados com inibidores Ace e betabloqueadores.

Em pacientes pós-infarto do miocárdio com disfunção sistólica ventricular esquerda e intolerantes ao inibidor de Ace.

As Diretrizes atuais da ACCF / AHA para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca recomendam as seguintes estratégias de tratamento com ARBs em pacientes com IC:

Em pacientes com alto risco de desenvolver insuficiência cardíaca (estágio A):

Os ARBs podem ser úteis para prevenir a IC em pacientes com alto risco de desenvolver IC com história de doença vascular aterosclerótica, diabetes mellitus ou hipertensão com fatores de risco cardiovascular associados (Classe IIa, Nível de evidência C).

Em pacientes com anormalidades estruturais cardíacas ou remodelação que não desenvolveram sintomas de insuficiência cardíaca (estágio B):

Um ARB deve ser administrado a pacientes pós-infarto do miocárdio sem IC que são intolerantes a IECA e apresentam baixa FEVE. (Classe I, Nível de evidência: B).

Os inibidores de Ace ou ARBs podem ser benéficos em pacientes com hipertensão e HVE e sem sintomas de IC. (Classe IIa, Nível de evidência: B).

Os ARBs podem ser benéficos em pacientes com FE baixa e sem sintomas de IC que são intolerantes a IECA (Classe IIa, Nível de evidência: C).

Em pacientes com sintomas atuais ou anteriores de IC (estágio C):

Os bloqueadores do receptor da angiotensina II (ver Tabela I) são recomendados em pacientes com sintomas atuais ou anteriores de IC e FEVE reduzida que são intolerantes aos IECA (Classe I, Nível de evidência: A).

Os bloqueadores do receptor da angiotensina II são razoáveis ​​para uso como alternativa aos IECA como terapia de primeira linha para pacientes com IC leve a moderada e FEVE reduzida, especialmente para pacientes que já tomam BRAs para outras indicações (Classe IIa, Nível de evidência: A).

A adição de um BRA pode ser considerada em pacientes persistentemente sintomáticos com FEVE reduzida que já estão sendo tratados com terapia convencional de inibidores de Ace e betabloqueadores. (Classe IIb, Nível de evidência: B).

O uso rotineiro combinado de um IECA, ARA e antagonista da aldosterona não é recomendado para pacientes com sintomas atuais ou anteriores de IC e FEVE reduzida. (Classe III, Nível de evidência: C).

Pacientes com IC não devem receber ARBs se tiverem:

Experiências de reações adversas com risco de vida (angioedema ou insuficiência renal anúrica) durante exposição anterior ao medicamento.

Pressão arterial sistêmica muito baixa (pressão arterial sistólica inferior a 80 mm Hg).

Níveis séricos de creatinina marcadamente aumentados (mais de 3 mg por dL ou TFG & lt40 ml / min).

Estenose bilateral da artéria renal.

Níveis elevados de potássio sérico (maior que 5,5 mEq por litro).

Intolerância aos inibidores de Ace devido à hipotensão, insuficiência renal e hipercalemia. Os BRAs têm a mesma probabilidade de produzir hipotensão, piora da função renal e hipercalemia. O angioedema é muito menos frequente com ARA, mas há casos de pacientes que desenvolveram angioedema para inibidores da ECA e, posteriormente, para ARA.

O uso rotineiro combinado de um IECA, ARB e antagonista da aldosterona não é recomendado em pacientes com IC.

Efeitos indesejáveis

Os riscos do tratamento com ARA são atribuídos à supressão da estimulação da angiotensina. Esses riscos, que incluem hipotensão, disfunção renal e hipercalemia, são maiores em pacientes diabéticos, pacientes com função renal basal mais baixa, pacientes idosos ou quando combinados com outro inibidor deste eixo, como inibidores da ECA ou antagonistas da aldosterona.

Outros efeitos colaterais comuns listados incluem dor de cabeça, sonolência, diarreia, sensação de gosto anormal e erupção na pele. Em comparação com os inibidores da ECA, a tosse ocorre com menos frequência com os ARA devido a nenhum aumento significativo nos níveis de bradicinina. Insuficiência hepática, reações alérgicas, leucopenia, angioedema são raros, mas foram relatados com o uso de ARA. Os ARBs não devem ser prescritos durante a gravidez (medicamento da Classe C / D) devido a defeitos congênitos. Como outros anti-hipertensivos, os ARBs também foram associados à disfunção sexual.

Abordagens alternativas

No momento, com base em uma experiência e eficácia muito maior dos inibidores da ECA em comparação com os ARBs, os inibidores da ECA continuam a ser a terapia de primeira linha para pacientes com IC com FE reduzida e pacientes pós-infarto do miocárdio. Em pacientes intolerantes aos inibidores da ECA, os BRAs nas doses-alvo utilizadas em ensaios clínicos devem ser usados ​​como agentes alternativos. A adição de rotina de ARBs à terapia com inibidores da ECA não é recomendada em pacientes de alto risco pós-infarto do miocárdio. No entanto, na IC crônica, a adição de ARBs pode ser considerada em pacientes que continuam a ser significativamente sintomáticos com insuficiência cardíaca ou hipertensão não controlada, apesar das doses-alvo de inibidores da ECA e betabloqueadores. Mesmo nesta população de pacientes altamente sintomáticos, no momento não está claro se um inibidor da aldosterona ou um BRA deve ser adicionado primeiro.

Referências:

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Envolvimento imunológico na progressão da doença renal

Os exemplos acima ilustram como a desregulação do sistema imunológico contribui para o início da doença renal. Há uma sobreposição considerável nos mecanismos pelos quais as doenças renais mediadas por imunidade direta e indireta são causadas, e a progressão de cada uma eventualmente leva à insuficiência renal crônica. O sistema imunológico desempenha um papel central nessa progressão das doenças renais, incluindo aquelas iniciadas por mecanismos não imunológicos, como hipoperfusão ou pielonefrite obstrutiva.

Durante a lesão renal aguda (AKI) após lesão de tecido estéril, por exemplo, após infarto da artéria renal ou através de toxinas, as células imunes intra-renais são ativadas. As células epiteliais renais lesadas ativam suas vias de resposta ao estresse, que levam à secreção de citocinas e fatores vasoativos 5. Além disso, macrófagos e DCs residentes são ativados por padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs), que são liberados por células epiteliais renais e necróticas ativadas. Juntas, as células ativadas recrutam mais leucócitos e iniciam uma resposta imune para limpar detritos e tecido necrótico antes que o reparo do tecido possa ocorrer 5. A resposta imunológica, embora prejudicial a longo prazo, se mantida, é essencial para a reparação do tecido. Danos graves raramente podem ser restaurados, mas os rins geralmente cicatrizam após lesão isquêmica moderada. Os mecanismos pelos quais o sistema imunológico regula o processo de cura não são totalmente compreendidos. DCs, macrófagos e células T reguladoras, bem como as citocinas IL-10 e IL-22, foram implicadas 38, 39. Uma mudança fenotípica nos fagócitos mononucleares renais do complexo de antígeno linfocitário pró-inflamatório 6, locus C (Ly6C alto) para o fenótipo associado a antiinflamatório baixo Ly6C pode ser observada como parte da resolução normal após as respostas iniciais a AKI (Fig. 2 ) 40. Permanece incerto como essa chave é acionada.

Progressão contra resolução de processos inflamatórios no rim. Vias após lesão renal aguda e ativação das células imunes sentinela renais. Mudança inicial para o fenótipo de fagócito mononuclear inflamatório caracterizado pela expressão marcada do complexo locus C do antígeno 6 da glicoproteína da glicoproteína de superfície (Ly6C alto). A mudança fenotípica para o fenótipo antiinflamatório (Ly6C baixo) favorece a reparação do tecido e o retorno à homeostase imunológica. No entanto, a inflamação repetida ou prolongada leva à necrose das células, alteração fibrótica e doença renal crônica.

Na ausência de fatores antiinflamatórios ou após danos graves aos tecidos, o sistema imunológico contribui ainda mais para o desenvolvimento e progressão da DRC. Como consequência de qualquer patologia renal inicial, as células imunes podem infiltrar o tecido danificado em resposta a DAMPs e fatores quimiotáticos. Essas células parecem ser ativadas de uma forma que não promove a cura e, em vez disso, perpetua o processo inflamatório. O dano tecidual também libera antígenos anteriormente "ocultos", que podem ser reconhecidos por células T autorreativas. Esse de novo a formação de autoimunidade tem sido proposta como mecanismo de sustentação da resposta imune 38. A remodelação progressiva leva eventualmente à atrofia tubular e cicatriz intersticial, que se manifesta clinicamente como piora da função renal 1.

O tratamento para IRA e DRC é de suporte, com o objetivo de retardar a progressão para ESRD, que requer terapia de substituição renal. Os tratamentos direcionados ainda não foram desenvolvidos e também não estão disponíveis para muitas das doenças renais imunomediadas. Os últimos são comumente tratados por imunossupressão geral, por exemplo, com corticosteroides. No entanto, vários dos antígenos alvo de doenças autoimunes renais primárias foram identificados, o que significa que o tratamento direcionado poderia, teoricamente, ser possível. Por exemplo, um modelo murino de doença anti-GBM foi usado para demonstrar que a atividade da doença poderia ser reduzida pela indução da tolerância da mucosa através da administração nasal de um peptídeo imunodominante do alvo anti-GBM α3 (IV) NC1 41. No entanto, para muitas doenças, o antígeno-alvo exato e seus epítopos principais ainda são desconhecidos. Além disso, a manifestação clínica da doença costuma ocorrer relativamente tarde na patogênese, quando já ocorreu dano substancial. Embora o conhecimento da suscetibilidade genética tenha aumentado, os fatores ambientais ainda são essenciais para o início das doenças autoimunes, de forma que o tratamento profilático não é possível ou viável nesta fase.

Seria interessante determinar se a progressão para ESRD pode ou não ser interrompida por uma única intervenção, independentemente da etiologia inicial da doença renal. Talvez o próprio sistema imunológico possa ser usado para promover a cura. Vários estudos em IRA isquêmica experimental sugerem que a terapia celular com DCs e células T reguladoras pode promover a reparação tecidual 42-44. Esses tratamentos parecem eficazes durante a lesão inicial, mas a administração precoce em condições clínicas normais geralmente não é possível 38. Portanto, pesquisas adicionais são necessárias para encontrar opções de tratamento que possam ser usadas na prática clínica. Os primeiros passos podem incluir uma investigação mais aprofundada das respostas imunológicas e reparação de tecidos em pacientes com IRA que não progride para DRC. A diferenciação de populações de células T pode ser de particular interesse. Além disso, a doença anti-GBM às vezes pode ser autolimitada e populações de células regulatórias foram descritas nas fases posteriores 45. Pesquisas adicionais sobre essas células T podem auxiliar ainda mais na compreensão do ponto de decisão entre a ativação de células T regulatórias ou efetoras.

Para concluir, o sistema imunológico desempenha um papel central na iniciação, progressão e resolução da doença renal (resumido na Fig. 3). Nossa compreensão das células imunes residentes renais e dos variados mecanismos imunes subjacentes à doença renal está aumentando e pode ajudar no projeto de futuras terapias baseadas no sistema imunológico direcionadas para restaurar a homeostase do sistema imunológico, em vez de simplesmente suprimi-la, a fim de promover cura apropriada e prevenir a progressão para DRC e ESRD.

O papel central do sistema imunológico na patologia renal. CKD = doença renal crônica ESRD = doença renal em estágio terminal.


Introdução

A perspectiva de uma pessoa com diagnóstico de diabetes hoje é bem diferente da perspectiva de uma pessoa com diagnóstico de diabetes há 60 anos (1). A expectativa de vida melhorou (1), mas permanece abaixo da expectativa de vida de uma pessoa da mesma idade sem diabetes (2). Ao mesmo tempo, o cenário de complicações também mudou. A classificação dicotômica de complicações como sendo "microvascular" ou "macrovascular" foi (ou deveria ser) atribuída aos arquivos, e a importância de outras complicações do diabetes (por exemplo, insuficiência cardíaca, câncer, declínio cognitivo, fraturas e doença hepática ) ganhou força por direito. Para a doença renal, o paradigma histórico da “nefropatia diabética” deu lugar a uma compreensão mais matizada da maneira heterogênea pela qual a disfunção renal pode se manifestar no diabetes. Aqui, defendo que, alinhado com essa apreciação em evolução, agora é hora de reconhecer que a lesão renal aguda (IRA) é uma complicação genuína do diabetes.

Definindo AKI

Quando Mogensen, Christensen e Vittinghus (3) publicaram sua descrição seminal dos cinco estágios da nefropatia diabética em 1983, não havia um sistema de classificação contemporâneo para IRA. Insultos agudos ao rim eram normalmente denominados "insuficiência renal aguda" e categorizados de acordo com a presunção clínica do local da lesão: "pré-renal", "renal" e "pós-renal". A ausência de um sistema de classificação padronizado apresentou desafios na definição da epidemiologia da LRA e a extensão de seu impacto e, portanto, nas décadas seguintes, esforços foram feitos para harmonizar a notificação. Em 2004, a Acute Dilysis Quality Initiative apresentou a primeira definição consensual de insuficiência renal aguda, denominada RIFLE (risco, lesão, falha, perda da função renal e doença renal em estágio terminal) (4). Então, 3 anos depois, a Acute Kidney Injury Network (AKIN) propôs o uso do termo “AKI” para representar o espectro da insuficiência renal aguda, e fez modificações na classificação RIFLE (5). Mais recentemente, em 2012, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) publicou sua Diretriz de Prática Clínica modificando os critérios RIFLE e AKIN para fornecer uma única definição unificadora e sistema de estadiamento para IRA (6) (Tabelas 1 e 2). Com essas melhorias na definição de IRA, surgiu uma imagem mais clara de quão comum a IRA realmente é, particularmente entre pessoas com diabetes.

AKI é uma carga crescente e cara de cuidados de saúde

As estimativas contemporâneas são de que a IRA complica ∼10-15% de todas as hospitalizações (7). Acredita-se que a AKI afete & gt13 milhões de pessoas a cada ano, & gt80% das quais vivem no mundo em desenvolvimento, e contribui para ∼1,7 milhões de mortes anualmente (8,9). Em 2014, estimou-se que somente na Inglaterra o custo anual de internação relacionada à LRA era de pouco mais de £ 1 bilhão ou 1% do orçamento total do National Health Service (10). A incidência anual de IRA também está aumentando a uma taxa alarmante. Por exemplo, dados administrativos dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças indicam que o número de internações com IRA aumentou mais de quatro vezes entre 2000 e 2014, passando de 953.926 internações em 2000 para 3.959.560 internações em 2014 (11). Nesse estudo, as pessoas com diabetes representaram ∼40% de todas as hospitalizações por IRA, com aumentos absolutos ao longo do tempo nas hospitalizações por IRA sendo maiores entre pessoas com diabetes do que entre pessoas sem diabetes (11).

Diabetes aumenta o risco de IRA

Vários outros estudos tiraram conclusões semelhantes: que a IRA é mais comum em pessoas com diabetes.Por exemplo, em uma avaliação de dados de 449.524 pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) ou cirurgia valvar, a razão de chances (OR) para a necessidade de diálise pós-operatória foi 2,17 (IC 95% 2,03-2,33) para a presença de diabetes tratado com insulina e 1,42 (IC 95% 1,33-1,51) para a presença de diabetes tratado com agentes orais (12). Curiosamente, entre 36.106 pacientes do registro SWEDEHEART que foram submetidos a revascularização do miocárdio entre 2003 e 2013, a IRA foi mais comum em pessoas com diagnóstico de diabetes tipo 1 (OR ajustado 4,89, IC 95% 3,82-6,25) do que pacientes com diabetes tipo 2 (ajustado OR 1,27, IC 95% 1,16-1,40) em comparação com pacientes sem diabetes (13). Em uma meta-análise envolvendo & gt1 milhão de participantes, baixas taxas estimadas de filtração glomerular (eGFRs) e altas taxas de albumina / creatinina na urina (ACRs) foram associadas a um aumento no risco de IRA, com taxas de risco (HRs) sendo geralmente mais altas entre indivíduos com diabetes para qualquer nível de eTFG ou ACR (14). Este aumento no risco de LRA com diabetes parece existir independentemente da etiologia subjacente do evento de LRA, sendo observado em pacientes que desenvolvem LRA como consequência de cirurgia cardíaca, uso de certos medicamentos ou sepse ou sem um precipitante óbvio (revisado em Yu e Bonventre [15]). Além disso, não só a IRA é mais comum em pessoas com diabetes, mas também se uma pessoa com diabetes desenvolve IRA, sua perspectiva também é pior. Em um estudo, as taxas de IRA com necessidade de diálise foram aproximadamente cinco vezes maiores entre pessoas com diabetes do que entre pessoas sem diabetes (16), e embora as taxas de IRA com necessidade de diálise parecessem estagnar entre indivíduos sem diabetes, elas continuaram a aumentar em pessoas com diabetes (16). Por fim, é importante notar que o aumento do risco de IRA no diabetes não é simplesmente um fator de envelhecimento ou envelhecimento prematuro. Na verdade, o efeito da idade sobre o risco de IRA no diabetes não é tão direto quanto se poderia antecipar. Por exemplo, entre 3.471 pacientes com diabetes e pneumonia adquirida na comunidade, os pesquisadores observaram uma relação mais gradativa entre a eTFG reduzida e o risco de IRA em pessoas ≥80 anos de idade do que em indivíduos mais jovens (17). Da mesma forma, em um estudo de registro de Taiwan, comorbidades, intervenções e certos medicamentos afetaram o risco de IRA em pessoas com diabetes em alguns grupos de idade, mas não em outros (18).

Por que o diabetes aumenta o risco de IRA?

Existem, é claro, vários motivos pelos quais o diabetes pode aumentar o risco de IRA (Fig. 1).

Causas de AKI no diabetes. Ilustrando os principais contribuintes para o aumento do risco de IRA no diabetes. Estes incluem DRC DCV, incluindo síndromes de artéria coronária aguda e cirurgia cardíaca, insuficiência cardíaca, crises hiperglicêmicas (DKA e HHS) IRA em si (predispondo a episódios futuros de IRA) diabetes em si (hiperglicemia) e, às vezes, medicamentos usados ​​no tratamento de diabetes ou suas complicações ou na investigação de comorbidades em pessoas com diabetes (por exemplo, radiocontraste).

A doença renal crônica aumenta o risco de IRA

O diabetes é a causa mais comum de doença renal crônica (DRC) em todo o mundo, e a IRA é mais comum em pessoas com DRC. Até 2016, a taxa de prevalência global de DRC era de ∼3.732 casos por 100.000 pessoas, dos quais ∼1.691 casos por 100.000 pessoas eram atribuíveis ao diabetes (19). Por sua vez, a DRC aumenta de forma independente o risco de IRA. Por exemplo, um estudo anterior relatou que o OR ajustado de diálise exigindo “insuficiência renal aguda” em uma coorte de pacientes hospitalizados, em comparação com pacientes com eTFG de linha de base ≥60 mL / min / 1,73 m 2, foi de 1,95 (95% CI 1,66–2,30) para pacientes com eTFG de linha de base 45–50 mL / min / 1,73 m 2, 6,54 (IC de 95% 5,57–7,69) para pacientes com eTFG de linha de base 30–44 mL / min / 1,73 m 2, 28,50 (95 % CI 24,50-33,14) para pacientes com eTFG basal 15-29 mL / min / 1,73 m 2 e 40,07 (IC 95% 33,75-47,48) para pacientes com eTFG basal & lt15 mL / min / 1,73 m 2 (20). Curiosamente, naquele estudo, a OR ajustada para insuficiência renal aguda que requer diálise também foi aumentada para pacientes com proteinúria documentada (2,89, IC 95% 2,41–3,47) e para pacientes com diabetes (2,08, IC 95% 1,75–2,47) (20 ) No entanto, a alta prevalência de DRC entre pessoas com diabetes não explica todo o risco aumentado de IRA.

Doenças cardiovasculares e insuficiência cardíaca aumentam o risco de IRA

O diabetes também aumenta o risco de doenças cardiovasculares (DCV) e insuficiência cardíaca, e essas condições podem por si mesmas aumentar o risco de IRA. Aproximadamente 40% dos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca têm diagnóstico de diabetes (21), e a incidência relatada de LRA associada à cirurgia cardíaca varia amplamente, entre 5 e 42%, de acordo com a população em estudo (22). Em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio, a IRA se desenvolveu em 26% dos pacientes com insuficiência cardíaca (23), o que por si só é muito mais comum em pessoas com diabetes. Pacientes com doença arterial coronariana (DAC) podem ser expostos a agentes de contraste durante a investigação de DAC estável ou no tratamento de síndromes coronárias agudas. Em uma análise retrospectiva de & gt2.000 pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea, a incidência de IRA foi de 2,3% e a necessidade de terapia de substituição renal ocorreu em 0,3% dos casos (24,25).

Crises hiperglicêmicas causam IRA

Além das complicações de longo prazo do diabetes, complicações hiperglicêmicas agudas do diabetes (ou seja, cetoacidose diabética [DKA] ou estado hiperglicêmico hiperosmolar [HHS]) também podem aumentar o risco de IRA. Em um estudo retrospectivo de 94 pacientes internados em uma unidade de terapia intensiva com “CAD grave”, 47 pacientes (50%) apresentavam LRA na admissão (26). Em um estudo separado com 165 crianças com diabetes tipo 1 hospitalizadas por CAD, 106 (64,2%) desenvolveram LRA, duas das quais necessitaram de hemodiálise (27). A incidência de IRA em pacientes com HHS foi definida de forma menos clara. No entanto, o HHS geralmente se apresenta com desidratação profunda, que predispõe à IRA, e o próprio HHS pode ser complicado por rabdomiólise, o que aumenta a propensão ao desenvolvimento de IRA.

AKI aumenta o risco de AKI

Além das contribuições para o risco de LRA de complicações agudas e crônicas do diabetes, a própria LRA aumenta o risco de episódios futuros de LRA. Por exemplo, em um estudo de 11.863 hospitalizações por LRA, 2.954 pacientes (25%) foram hospitalizados com LRA recorrente dentro de 12 meses após a alta (28). Da mesma forma, em um estudo de coorte retrospectivo de 38.659 membros hospitalizados da Kaiser Permanente Northern California, 11.048 pacientes tiveram uma segunda hospitalização complicada por IRA, ocorrendo em uma mediana de 0,6 anos após a primeira hospitalização (29). Provavelmente, existem várias causas para o aumento do risco de IRA futura após um episódio de IRA. Por outro lado, a ocorrência de IRA em um indivíduo identifica esse indivíduo, por definição, como alguém em risco de IRA. Por outro lado, também pode haver explicações para o celular. Por exemplo, os processos epigenéticos fornecem um meio pelo qual um insulto ambiental transitório pode causar mudança celular persistente, e os processos epigenéticos foram recentemente reconhecidos como atores importantes tanto no reparo renal quanto na IRA (30).

Medicamentos usados ​​no tratamento do diabetes podem aumentar o risco de IRA, mas também podem reduzi-lo

Também é possível que medicamentos usados ​​no manejo ou investigação de pessoas com diabetes aumentem o risco de IRA. No entanto, a real contribuição dos medicamentos para o aumento da incidência de IRA no diabetes não é tão clara quanto se poderia esperar. Os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) são comumente usados ​​no tratamento da hipertensão, para proteção vascular e para retardar a progressão da doença renal em pessoas com diabetes. Durante os períodos de redução da perfusão renal, como ocorre com hipovolemia ou estenose da artéria renal, por exemplo, o bloqueio do SRAA pode promover o desenvolvimento de LRA, reduzindo a pressão intraglomerular por meio de vasodilatação preferencial da arteríola eferente. No entanto, os dados que suportam um papel importante para os bloqueadores do SRAA como fatores causais no desenvolvimento de LRA são surpreendentemente escassos (31). Por exemplo, em um estudo de coorte usando o UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD), que incluiu 570.445 participantes (303.761 prescritos um inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina II) e um acompanhamento médio de 4,1 anos, o risco relativo ajustado para IRA foi apenas 1,12 (IC 95% 1,07-1,18) (32). O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina, entretanto, aumenta o risco de LRA e não é recomendado (33).

Também houve preocupação sobre o uso de inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2) e o risco de IRA, mas as evidências atuais apontam na direção contrária: a inibição de SGLT2 parece estar associada a uma redução nos eventos de IRA. Esta diminuição no risco de IRA foi confirmada em três metanálises separadas (HR 0,66, IC 95% 0,54-0,80 [34], OR 0,64, IC 95% 0,53-0,78 [35], ou risco relativo 0,59, IC 95% 0,39-0,89 [36], dependendo do desenho do estudo individual). Da mesma forma, em uma análise de correspondência de propensão de duas coortes, os pesquisadores não encontraram nenhum aumento no risco de IRA em pacientes com diabetes tipo 2 prescritos um inibidor de SGLT2, com uma tendência de redução do risco (37). Mesmo em ensaios clínicos randomizados de indivíduos com maior risco de IRA, a inibição de SGLT2 não foi associada a um aumento na ocorrência de IRA. Por exemplo, entre os participantes do ensaio Canagliflozina e Eventos Renais em Diabetes com Avaliação Clínica de Nefropatia Estabelecida (CREDENCE), que tinham diabetes tipo 2 e DRC albuminúrica (eGFR 30-89 mL / min / 1,73 m 2 e ACR urinário & gt300 mg / g [& gt33,9 mg / mmol], tratado com bloqueio de RAAS), o HR para AKI foi de 0,85 (IC de 95% 0,64-1,13) (38).

A presença de diabetes também prediz a probabilidade de nefropatia induzida por contraste em pacientes submetidos a procedimentos diagnósticos ou intervencionistas que envolvem o uso de meios de radiocontraste (39). Se ocorrer nefropatia induzida por contraste em pacientes tomando metformina, também pode haver um risco aumentado de acidose láctica. No entanto, este risco também é agora reconhecido como bastante baixo e, como resultado, as recomendações recentes da sociedade foram alteradas em conformidade (40). Em suma, o aumento da incidência de IRA no diabetes não pode ser simplesmente atribuído ao uso de medicamentos ou agentes intervencionistas que podem ser prejudiciais aos rins em "dias de doença".

Diabetes sozinho predispõe a IRA

Finalmente, o diabetes por si só aumenta o risco de IRA. Mecanicamente, isso foi demonstrado em modelos pré-clínicos. Por exemplo, em um estudo notável, camundongos com diabetes induzido por estreptozotocina ou camundongos diabéticos Akita exibiram suscetibilidade aumentada a danos às células tubulares aumentadas e morte celular programada causada por lesão de reperfusão de isquemia (IRI) (41). No mesmo estudo, as células do túbulo proximal expostas a níveis elevados de glicose exibiram apoptose aumentada após depleção de ATP ou exposição a hipóxia grave (41). Mecanicamente, os autores identificaram a ativação da via intrínseca da apoptose caracterizada pelo acúmulo de Bax mitocondrial e liberação do citocromo c (41). Usando estudos de inibição química, curto RNA de interferência e camundongos knockout específicos para células, os autores atribuíram a ativação da via intrínseca da apoptose à regulação positiva de p53 em células tubulares expostas a glicose elevada e insulto isquêmico (41). Um estudo anterior em camundongos diabéticos com estreptozotocina relatou de forma semelhante que esses animais exibiam maior sensibilidade ao IRI, o que os autores especularam na época pode ser devido à regulação negativa de bcl-2, que é antiapoptótico, e da proteína morfogênica óssea-7 (BMP-7) , que é antifibrótico e pré-regenerativo (42). Em um estudo separado, os pesquisadores relataram que diabéticos tipo 2 db / db camundongos exibiram dano renal aumentado em resposta a IRI bilateral, acompanhado por suprarregulação do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e receptor Toll-like 4 (TLR4), enquanto um anticorpo neutralizante anti-TNF-α atenuou lesão renal (43) . Esses estudos apontam para papéis para vias apoptóticas ou inflamatórias no aumento da propensão a AKI com diabetes. No entanto, outros mecanismos provavelmente também contribuem. Por exemplo, estudos usando ressonância magnética dependente do nível de oxigênio no sangue relataram diminuição da oxigenação dos rins no diabetes (44,45), que é provavelmente mediada, pelo menos em parte, por uma redução no número e densidade capilar peritubular.

A IRA aumenta o risco de DRC no diabetes?

Considerando que a IRA é mais comum em pessoas com diabetes e o diabetes é a causa mais comum de DRC em todo o mundo, qual é então a evidência de que a IRA contribui para o risco de DRC?

AKI aumenta o risco de DRC, doença renal em estágio final e mortalidade

Uma riqueza de dados epidemiológicos gerados na última década indica não que a IRA é uma condição benigna, autolimitada e reversível, mas, sim, que um episódio de IRA aumenta o risco de DRC, doença renal em estágio terminal (ESKD) e mortalidade e que este risco aumenta com cada episódio subsequente de IRA e com a gravidade da IRA. Uma revisão sistemática e meta-análise publicada em 2012 serviu para sublinhar a importância da relação entre IRA e piora da função renal em longo prazo ou ESKD (46). Esse relatório, que assimilou os achados de 13 estudos de coorte, concluiu um HR combinado de 8,8 para DRC em pacientes com IRA versus aqueles sem IRA (IC 95% 3,1-25,5) e um HR para ESKD de 3,1 (IC 95% 1,9-5,0) (46), com uma relação gradativa entre a gravidade da IRA e tanto a DRC quanto a ESKD (46). Uma meta-análise mais recente de dados compreendendo & gt2 milhões de participantes relatou associações semelhantes: o HR para DRC nova ou progressiva em pacientes com IRA foi de 2,67 (IC de 95% 1,99-3,58), o HR para ESKD foi de 4,81 (IC de 95% 3,04-7,62 ), e o HR para óbito foi de 1,80 (IC 95% 1,61–2,02) (47). Essa associação entre IRA e risco de DRC também foi relatada especificamente em populações com diabetes (48). Por exemplo, entre 3.679 indivíduos com diabetes estudados ao longo de um período de 10 anos, o HR para DRC estágio 4 para qualquer episódio de IRA versus nenhuma IRA foi 3,56 (IC 95% 2,76-4,71) (48), com o risco de estágio 4 CKD aproximadamente dobrando para cada episódio subsequente de AKI (48). Entre os pacientes do Veterans Health Administration, o risco relativo ajustado de DRC em estágio 3 ou superior após um episódio de LRA em estágio 1 foi de 1,35 (IC 95% 1,31–1,38) para indivíduos com diagnóstico de diabetes pré-admissão (49). Além do risco de DRC e ESKD, entre pessoas com diabetes, a IRA também demonstrou estar associada a um risco aumentado de morte por causas cardiovasculares e não cardiovasculares, eventos cardiovasculares adversos maiores, hospitalização por insuficiência cardíaca, amputação de membros inferiores e revascularização da artéria carótida (50). Na verdade, o diabetes não só aumenta o risco de DRC após a IRA, mas, por meta-regressão, também aumenta a relação entre a IRA e a mortalidade (P = 0.03) (47).

AKI aumenta o risco de proteinúria futura

Estudos prospectivos recentes também indicaram que a IRA é um fator de risco para proteinúria futura. Por exemplo, em um estudo de coorte retrospectivo de veteranos dos EUA hospitalizados entre 2004 e 2012, entre 90.614 pares combinados com e sem AKI, a OR para a proteinúria com vareta de teste foi de 1,20-1,39 para AKI versus nenhuma AKI (51). Essa associação estava presente independentemente de o paciente ter um diagnóstico subjacente de diabetes (51). Em uma análise multivariável de 2.048 participantes inscritos de duas coortes prospectivas (estudo de Avaliação, Avaliação em Série e Sequelas Subseqüentes de Lesão Renal Aguda [ASSESS-AKI] e um subconjunto da Coorte de Insuficiência Renal Crônica [CRIC]), um episódio de hospitalização com LRA foi associada a um aumento de 9% na relação proteína / creatinina na urina (52). Além disso, em um estudo separado da coorte ASSESS-AKI, uma maior ACR pós-IRA foi preditiva de progressão da doença renal, definida como redução da eTFG ou ESKD (HR 1,53 para cada duplicação da ACR, IC 95% 1,43-1,64) (53 )

Estudos experimentais fornecem informações sobre como a IRA pode causar danos permanentes aos rins

Embora as observações epidemiológicas, como as resumidas acima, sirvam para ilustrar a associação entre LRA e disfunção renal de longo prazo, elas mesmas não provam causalidade. Aqui, como no caso anterior de vinculação do diabetes ao risco aumentado de IRA, podemos recorrer a modelos experimentais. Por exemplo, um grupo de pesquisadores usou a tecnologia Six2-Cre-LoxP para ativar seletivamente a expressão do receptor da toxina da difteria símia em células epiteliais renais derivadas do mesênquima (54). Nesse modelo, a exposição repetida à toxina da difteria causou lesão aguda específica aos segmentos S1 e S2 do túbulo proximal, seguida por infiltração de células inflamatórias e proliferação e recuperação de células tubulares (54). No entanto, repetir essa exposição em intervalos semanais por 3 semanas causou reparo mal-adaptativo com fibrose intersticial, glomeruloesclerose e rarefação dos capilares intersticiais (54). Isso ilustra como as células inflamatórias recrutadas para o rim após AKI podem liberar citocinas profibróticas, que podem causar cicatrizes crônicas do rim. Ratos com IRA induzida por IRI foram relatados como tendo estresse oxidativo renal persistente que aumenta os efeitos deletérios da angiotensina II levando a maior vasoconstrição renal e fibrose tecidual (55), e os rins de ratos submetidos a isquemia prolongada, embora transitória, experiência de isquemia peritubular abandono capilar (56), que prejudica a oxigenação dos tecidos. A desdiferenciação persistente das células epiteliais dos túbulos, a senescência prematura e a parada do ciclo celular também podem promover lesão crônica do tecido. A senescência celular em resposta à lesão aguda pode ser benéfica a curto prazo, facilitando o reparo do tecido ao permitir a remoção direcionada das células danificadas. No entanto, as células senescentes permanecem metabolicamente ativas e podem secretar uma série de citocinas e fatores de crescimento que engendram um estado inflamatório crônico e promovem a fibrose do tecido (por exemplo, interleucina-6 [IL-6], ligante do motivo CXC 1 [CXCL1], IL -8, inibidor do ativador do plasminogênio-1 [PAI-1] e quimiocina [motivo CC] ligante 2 [CCL2], coletivamente denominado fenótipo secretor associado à senescência ou SASP (57-61). Também foi sugerido que as células tubulares podem parar no estágio G2 / M do ciclo celular e que, neste estado, essas células ativam c-Jun NH2sinalização de quinase terminal (JNK), que estimula a produção de citocinas fibróticas e a transição de AKI para CKD (62). Outros mecanismos que também podem contribuir para o desenvolvimento de DRC após IRA incluem transdiferenciação de pericitos, comunicação alterada entre as células endoteliais dos capilares peritubulares e células epiteliais tubulares e hipertensão sistêmica (15,57,63) (Fig. 2).

Mecanismos pelos quais a AKI pode levar à DRC.Os mecanismos celulares e moleculares que promovem a transição de AKI para CKD incluem o seguinte: recrutamento e retenção de células inflamatórias, liberação de citocinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento pró-fibróticos por células epiteliais tubulares com deposição de matriz extracelular resultante, estresse oxidativo persistente, parada do ciclo celular no epitélio tubular células e senescência prematura induzida por estresse, desdiferenciação de células epiteliais tubulares persistentes, comunicação alterada entre células endoteliais dos capilares peritubulares e células epiteliais tubulares, transdiferenciação de pericitos e perfusão microvascular prejudicada.

O que pode ser feito para melhorar os resultados da IRA no diabetes?

Infelizmente, apesar dos intensos esforços de pesquisa dos últimos anos, não existem tratamentos eficazes especificamente para IRA além dos cuidados de suporte. Essa inércia levou a duas iniciativas notáveis ​​da sociedade recente: a iniciativa 0by25 da International Society of Nephrology, que tem o objetivo ambicioso de zero mortes evitáveis ​​de AKI até 2025 (9), e a American Society of Nephrology’s AKI! Agora iniciativa, com o objetivo declarado de promover a excelência na prevenção e tratamento de IRA (64). Uma ênfase comum dessas iniciativas é evitar episódios evitáveis ​​de IRA, visto que muitos episódios de IRA são previsíveis. Por exemplo, em uma revisão de prontuários de 170 pacientes hospitalizados com IRA, uma causa evitável foi identificada em 51 casos (65). Destas, as causas evitáveis ​​mais comumente citadas foram falha na administração de profilaxia salina para contraste intravenoso quando indicado (16 casos), tratamento subótimo de instabilidade hemodinâmica ou hipertensão (15 casos), uso inadequado de medicamentos (9 casos) e uso de múltiplos agentes nefrotóxicos (11 casos) (65). Outras estratégias para melhorar os resultados para indivíduos com LRA enfatizam medidas de processo padronizadas e alertas para facilitar a identificação precoce de casos e prevenção de eventos de LRA. A iniciativa 0by25 enfatiza o delineamento de AKI sob os "5 Rs", ou seja, avaliação de risco, reconhecimento, resposta, suporte renal e reabilitação (9). Outras medidas do processo incluem a verificação precisa da incidência de IRA e suas sequelas, aumento da consciência do risco de IRA e uso de sistemas de alerta eletrônico (9,64). Na verdade, os sistemas de alerta eletrônico automatizado têm se mostrado particularmente promissores. Por exemplo, um desses sistemas com base nos critérios AKIN e RIFLE resultou em 59.921 alertas relacionados a 15.550 pacientes diferentes em um período de 2 anos, 50% dos quais foram emitidos dentro de 24 horas da admissão (66).

Novos biomarcadores ajudam na identificação precoce de AKI

Embora pouco progresso tenha sido feito até o momento em termos de desenvolvimento de tratamentos específicos para IRA, houve avanços importantes no uso de biomarcadores que facilitam a previsão precoce do risco de IRA. A maioria dos biomarcadores urinários de AKI se enquadram em uma das três categorias: 1) aqueles que são filtrados livremente pelo glomérulo renal e endocitados dentro do túbulo proximal, este processo de recaptação sendo prejudicado em AKI (por exemplo, β2-microglobulina) 2) aqueles que são expressos constitutivamente pelas células do túbulo proximal e liberados no filtrado urinário se AKI ocorrer (por exemplo, N-acetil β-glucosaminidase [NAG]) e 3) aqueles que são expressos de novo por células epiteliais tubulares após AKI e liberados na urina (por exemplo, lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos [NGAL] e molécula de lesão renal-1 [KIM-1]) (67). Em 2013, um novo biomarcador foi descoberto que superou todos os outros biomarcadores de AKI, incluindo NGAL e KIM-1 (68). Este biomarcador é o nível urinário do produto aritmético do inibidor de tecido das metaloproteinases-2 (TIMP-2) e da proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP7) (68). Urina [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] foi identificada a partir de uma triagem de 340 proteínas candidatas selecionadas por meio de hipóteses baseadas na fisiopatologia de AKI, em que TIMP-2 e IGFBP7, ambos indutores de G1 parada do ciclo celular, foram os dois biomarcadores de melhor desempenho, e nos quais, em uma coorte de validação (o estudo Sapphire), a urina [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] tinha uma área sob a curva de 0,80 para o desenvolvimento do estágio 2 ou 3 AKI dentro de 12 h da medição (68). A capacidade preditiva do teste foi subsequentemente confirmada em vários outros estudos, e um ensaio comercial baseado nesses marcadores (NephroCheck) foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 2014. O surgimento do [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7 ] biomarcador levou a um interesse renovado no papel da parada do ciclo celular na patogênese da AKI. No entanto, modelos animais desafiaram recentemente a visão de que TIMP-2 e IGFBP7 estão mecanicamente envolvidos na parada do ciclo celular induzida por AKI, com ausência de alterações transcricionais observadas para qualquer um dos biomarcadores (67). Isso sugere, em vez disso, que os níveis aumentados de TIMP-2 e IGFBP7 na urina são provavelmente causados ​​por filtração aumentada, absorção tubular diminuída e vazamento tubular proximal de proteínas traduzidas (67). Enquanto os pacientes com diabetes foram incluídos nos estudos de [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7], nenhum estudo publicado até o momento examinou a utilidade do ensaio especificamente em populações com diabetes.

Olhando para o futuro para AKI em diabetes

Um workshop convocado pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, “Resultados da AKI: Superando Barreiras na IRA”, identificou vários desafios e oportunidades na busca de novos tratamentos para IRA (69). Os destaques deste workshop incluem o reconhecimento da heterogeneidade de AKI e a necessidade resultante de definir endofenótipos específicos de AKI. Isso facilitaria uma “abordagem de medicina translacional reversa”, por meio da qual os ensaios clínicos poderiam ser concebidos de acordo com subpopulações de pacientes particulares e os pontos finais apropriados para essas populações. Em seguida, modelos animais poderiam ser desenvolvidos para recapitular com mais precisão essas subpopulações (69), substituindo os modelos animais existentes que não possuem a complexidade pela qual os episódios de IRA normalmente ocorrem em pacientes. Mais imediatamente, de acordo com ClinicalTrials.gov, há quase 100 ensaios de intervenção AKI que estão recrutando, vários dos quais estão usando novas abordagens terapêuticas, incluindo ANG-3777, um mimético do fator de crescimento de hepatócitos (registro de ensaio clínico no. NCT02771509) SBI-101 , uma combinação biológica / dispositivo que usa células estromais mesenquimais humanas alogênicas (NCT03015623), nicotinamida e pterostilbeno (NCT04342975) berberina (NCT02808351) e QPI-1002, um siRNA direcionado por p53 (NCT03510897). Um desses estudos está testando especificamente sua intervenção em participantes com diabetes (NCT02808351), e outros incluem o diabetes entre os fatores de risco listados nos critérios de inclusão (NCT02771509 e NCT03510897). Se estes ou qualquer um dos outros estudos examinando outras estratégias ou oportunidades de reaproveitamento em AKI irão efetivamente melhorar os resultados para os pacientes ainda está para ser determinado.

O que define uma complicação do diabetes?

Para encerrar, voltemos à questão de saber se a IRA é uma complicação genuína do diabetes. A complicação do diabetes é um problema de saúde que ocorre por causa do diabetes. As complicações podem ser subdivididas de maneiras diferentes, por exemplo, complicações agudas (por exemplo, CAD e hipoglicemia) e complicações crônicas (por exemplo, nefropatia, retinopatia ou neuropatia). Entre as complicações de longo prazo do diabetes, os problemas de saúde foram historicamente classificados como "microvasculares" ou "macrovasculares". Alternativamente, as complicações do diabetes podem ser subdivididas de acordo com sua especificidade para o diabetes. A nefropatia diabética (que se caracteriza pelo nódulo histopatológico clássico de Kimmelstiel-Wilson) ou a retinopatia diabética, a título de exemplo, são complicações específicas do diabetes. Aterosclerose, insuficiência cardíaca, fraturas ou catarata, por exemplo, também são complicações do diabetes. No entanto, essas condições também ocorrem em pessoas sem diabetes. O diabetes aumenta o risco de ocorrerem. Nesse aspecto, a IRA preenche todas as condições para ser considerada uma complicação do diabetes. Assim como as fraturas, a AKI geralmente requer um precipitante. No entanto, caso ocorra um evento precipitante, a probabilidade de ocorrer IRA é substancialmente maior se a pessoa também tiver diabetes. Espera-se que a inclusão de IRA na lista crescente de complicações do diabetes ajude a destacar o problema e galvanizar esforços para melhorar os resultados para pessoas com diabetes que correm risco de IRA ou que são afetadas por IRA e suas sequelas.

Resumo

Em resumo, à medida que avançamos para uma nova década e conforme nossa compreensão dos riscos de longo prazo do diabetes evoluiu, também evoluiu nossa compreensão da miríade de desafios que o diabetes e suas complicações podem trazer. AKI é uma complicação do diabetes que não é uma condição benigna e reversível. Em vez disso, aumenta o risco de episódios futuros de IRA, DRC, ESKD, eventos cardiovasculares adversos maiores e mortalidade por todas as causas. As estratégias atuais para melhorar os resultados na IRA devem se concentrar na identificação e mitigação precoce, uso de medidas de suporte e remoção de quaisquer precipitantes. Avanços foram feitos na previsão inicial de IRA, embora o desenvolvimento de terapias específicas para IRA em pessoas com ou sem diabetes tenha parado. Com exceção do controle da glicose, do bloqueio do SRAA e, mais recentemente, da inibição do SGLT2, a maioria dos tratamentos da doença renal no diabetes em estudos clínicos tem sido decepcionante. Esses estudos são caros e demorados e geralmente requerem um grande número de pacientes para acumular eventos. Dada a evolução da contribuição da IRA para resultados adversos no diabetes, pode-se argumentar que o desenvolvimento de medicamentos para essa complicação aguda pode oferecer um melhor retorno sobre o investimento. Uma melhor compreensão da patobiologia da AKI em pessoas com diabetes e em modelos experimentais pode abrir caminhos para o desenvolvimento de novos tratamentos. Nesse ínterim, os médicos devem estar vigilantes sobre o risco de IRA em pessoas com diabetes e as consequências de sua ocorrência.


Controle a longo prazo da secreção de renina

Os mecanismos que controlam a secreção de renina, considerados até agora, abordaram predominantemente as mudanças rápidas de secreção que ocorrem no intervalo de tempo de minutos, que são devidas a mudanças agudas na liberação da renina armazenada. Se as alterações da pressão de perfusão intrarrenal ou do equilíbrio de sal duram dias ou mais, independentemente de ativarem ou inibirem a secreção de renina, o número de células secretoras de renina muda em paralelo (Figura 5).

Recrutamento de células produtoras de renina. Para obter detalhes, consulte o texto.

Antes de considerar esse processo específico, deve-se lembrar que o aparecimento de células produtoras de renina no rim em desenvolvimento segue um padrão espaço-temporal característico. 87 As células que expressam renina normalmente aparecem nas paredes dos vasos pré-glomerulares em desenvolvimento, provavelmente como células semelhantes a pericitos. Assim que um determinado segmento de vaso amadurece, a expressão da renina é desligada, mas a capacidade de reativar a expressão da renina é preservada. No rim maduro, as células que expressam renina estão, portanto, confinadas à porção mais distal da árvore vascular pré-glomerular. As células dos vasos pré-glomerulares ainda têm a capacidade de se retransformar em células produtoras de renina. Eles o fazem em uma direção retrógrada típica, começando do polo vascular de volta às artérias arqueadas ou interlobares. 88, 89 Células fenotipicamente com aparência de células de músculo liso se transformam em células com aparência de secreção caracterizada por vesículas de armazenamento proeminentes descritas anteriormente. Parece que essa mudança de fenótipo é um fenômeno tudo ou nada, o que significa que as células produtoras de renina recrutadas exibem uma ultraestrutura muito semelhante à das células epitelioides justaglomerulares típicas. 90 É importante notar que esse processo de troca do fenótipo celular é totalmente reversível mesmo no rim adulto. Além da retransformação das células musculares lisas vasculares pré-glomerulares em produtoras de renina, também as células mesangiais extraglomerulares podem ligar ou desligar reversivelmente a expressão de renina, levando ao fenômeno de uma “hipertrofia” do aparelho justaglomerular, se a expressão de renina for ativada. 91, 92 O programa genético que desencadeia essa mudança no fenótipo ainda não foi identificado. Provavelmente é mais do que a ativação do gene da renina, conforme indicado pela observação de que também os padrões de expressão dos filamentos de músculo liso 7 e das conexinas mudam 93 com o fenótipo. Situações bem conhecidas que levam ao recrutamento retrógrado de células produtoras de renina ao longo da parede do vaso são situações em que a pressão de perfusão renal cai. 94 Parece que a dependência do número de células produtoras de renina da pressão de perfusão renal que se desenvolve ao longo dos dias é bastante semelhante à dependência da secreção aguda de renina da pressão de perfusão renal, como mencionado anteriormente. Não parece improvável, portanto, que os mecanismos barorreceptores renais não apenas regulem a secreção aguda de renina, mas também a transformação de longo prazo das células do músculo liso vascular em produtores de renina.

Situações bem conhecidas que levam à hipertrofia do aparelho justaglomerular são as doenças que perdem sal 91, 95 ou o abuso de diuréticos. Não é improvável que a formação intensificada de prostaglandina E intrarrenal2 nessas situações, é o principal gatilho para a ativação da expressão de renina nas células mesangiais extraglomerulares. 96 Na verdade, a cascata de sinalização de cAMP, que é ativada por PGE2, é um importante gatilho para a transcrição do gene da renina e recrutamento de células de renina. 7 Em apoio a isso, camundongos sem proteína G estimuladora para adenilato ciclase (Gsα), mostram uma capacidade fortemente reduzida de recrutamento de células de renina. 97

A inibição farmacológica 98, 99 ou interrupção genética do RAAS 100, 101 também leva a aumentos compensatórios no número de células produtoras de renina e em conseqüência da secreção de renina, e isso impede em certa medida o bloqueio pretendido do RAAS. Parece que a magnitude do aumento compensatório na secreção de renina depende do grau de inibição do SRAA. Provavelmente não é um efeito direto de ANG II que influencia a mudança fenotípica subjacente ao aparecimento ou desaparecimento de células produtoras de renina, mas sim as consequências funcionais da ação de ANG II, como alterações na pressão arterial e equilíbrio de sal. 102, 103

Considerações finais

Mesmo 100 anos após sua descoberta, a renina ainda é uma molécula exigente. Os principais reguladores fisiológicos da síntese e secreção de renina renal, como SNS, prostaglandinas, pressão arterial e volume extracelular, foram identificados, mas seu modo de ação no nível das células produtoras de renina é ainda menos conhecido. Está bem estabelecido que o número de células produtoras de renina no rim é variável, dependendo da demanda, mas a compreensão dos eventos moleculares que levam a uma transformação reversível das células do músculo liso vascular renal em células produtoras de renina ainda está em seu. começo. Existem também questões em aberto sobre o significado fisiológico da prorenina circulante, que atinge níveis mais elevados na circulação do que a própria renina, pelo menos em seres humanos. O progresso feito pela geração de camundongos geneticamente modificados adequados, bem como análises promissoras de perfis genéticos sofisticados de células produtoras de renina, aumentam a esperança de que questões fundamentais abertas receberão uma resposta em um futuro próximo.

O autor agradece a Hayo Castrop pela leitura crítica e pelas discussões úteis. O autor é membro do SFB 699 e agradece o apoio financeiro da Fundação Alemã de Pesquisa (DFG). Este estudo foi financiado pela Fundação Alemã de Pesquisa.


Assista o vídeo: Renin angiotensin system regulates blood pressure (Janeiro 2022).