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Hormônios esteróides: como eles viajam pelo citoplasma (não apenas o plasma sanguíneo) se são hidrofóbicos?


Eu entendo que os hormônios esteróides precisam de carreadores de proteína plasmática hidrofílica (por exemplo, albumina, TBG) para viajar no plasma porque eles não são solúveis no plasma. No entanto, não vejo nenhuma fonte falando sobre como esses hormônios podem atravessar o citoplasma (presumivelmente também hidrofílico) para chegar aos seus receptores no citoplasma ou no nucleoplasma. Alguém tem algum esclarecimento sobre isso?


Em primeiro lugar, nem todos os hormônios esteróides viajam dentro da célula e regulam a expressão do gene. Basicamente, existem dois caminhos - direto e indireto. Os hormônios esteróides são lipossolúveis, o que permite que eles atravessem a membrana extracelular para o interior da célula.

Os modelos clássicos de ação dos esteróides sugerem que os hormônios esteróides se ligam a proteínas receptoras nucleares específicas, uma vez dentro da célula. Referência

Uma vez dentro da célula, um hormônio esteróide se liga a proteínas receptoras no citoplasma. O hormônio esteróide e seu receptor formam um complexo, denominado complexo esteróide, que se move para o núcleo, onde influencia a expressão dos genes. Referência

No caminho indireto,

Os receptores de esteróides nucleares tradicionais também podem regular indiretamente a transcrição do gene, servindo como proteínas de transdução de sinal que interagem com várias vias de sinalização no citoplasma de uma célula. Em particular, ER pode ativar quinases, enzimas que fosforilam e, assim, ativam outras proteínas. Isso aciona uma cascata de sinalização que termina no núcleo com a indução da transcrição do gene. Referência


Não sou um especialista nesta área, mas encontrei um resumo e uma ilustração de um livro - Karen Lounsbury, Farmacologia, 2009 - em uma página de resumo do Science Direct.

Aparentemente, para os hormônios glicocorticóides, há uma proteína receptora citoplasmática de glicocorticóides (GR no diagrama) à qual eles se ligam, presumivelmente mantendo-os solúveis no meio aquoso. Isso faz com que as proteínas de choque térmico (HSP90 no diagrama) associadas ao receptor sejam liberadas dele, o que permite que o complexo seja translocado para o núcleo onde se liga a um elemento de resposta de glicocorticóide (GRE no diagrama), desencadeando a transcrição de genes apropriados.

Mais detalhes são fornecidos em um artigo de Bledsoe et al. (2002) em que a estrutura do GR dimérico ligado a um análogo de esteróide foi determinada. Para citar a introdução desse artigo:

Como a maioria dos receptores nucleares, GR é uma proteína modular organizada em três domínios principais: um domínio de função 1 de ativação do terminal N (AF-1), um domínio de ligação ao DNA central (DBD) e um domínio de ligação ao ligante C-terminal (LBD).

No contexto do receptor de comprimento total, tanto a função AF-1 quanto a atividade de ligação ao DNA do GR são dependentes da ligação do hormônio. Na ausência de ligante, GR é retido no citoplasma por associação com proteínas chaperonas, como hsp90 e p23, que se ligam ao LBD (ref). A atividade chaperona do complexo hsp90 mostrou ser crítica para a ligação do hormônio por GR (refs). A ligação hormonal inicia a liberação de proteínas chaperonas de GR, permitindo a dimerização e translocação do receptor para o núcleo. No núcleo, GR se liga a elementos promotores de DNA ...

Uma imagem de sua estrutura é mostrada abaixo:


Suspeito que o problema seja principalmente de distância de difusão. Os hormônios esteróides não são naquela insolúveis porque são compactos e têm vários grupos funcionais de oxigênio. A verificação dos coeficientes de partição octanol / água previstos no PubChem dá 3-4ish para hormônios esteróides em comparação com 6+ para um ácido graxo típico, apesar do último ter um grupo de cabeça ionizável.

Esses hormônios estão presentes no corpo em concentrações nanomolares ou ainda mais baixas, e nessa concentração, quase nada é solúvel. O problema com eles estarem no plasma em qualquer concentração, porém, é que assim que uma molécula colidisse com a membrana lipídica de uma célula na parede do vaso, ela tenderia a grudar e, portanto, os vasos agiriam de maneira diferente como uma coluna de cromatografia que reduz drasticamente o coeficiente de difusão aparente e gera gradientes íngremes. Embora isso possa realmente ser desejável para um mediador local como uma prostaglandina que tem uma faixa de alguns diâmetros celulares, é muito indesejável para algo como hormônios esteróides que viajam para órgãos completamente diferentes de onde são produzidos. Portanto, um transportador hidrofílico é essencial.

Na escala do citoplasma de uma única célula, isso não é provável que seja um problema, especialmente porque há receptores dentro que agem como uma "esponja" ou "dreno" para capturar e prender as moléculas que se difundem.


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